重磅ADC国内申报上市肺乳胃肠四大癌种一

福建白癜风医院 http://nb.ifeng.com/a/20200114/8061710_0.shtml

年3月21日，第一三共和阿斯利康共同递交TrastuzumabDeruxtecan（Enhertu，DS）的临床上市申请。

DS是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），采用第一三共专有的DXdADC技术设计。由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)。兼顾靶向治疗的精准与化疗的高效，在各大癌种中均取得很好的疗效，今天我们就来回顾一下DS如何横扫各大癌种的。

乳癌篇

DESTINY-Breast01：保底及入脑能力强悍乳癌新晋神药

年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。

SABCS大会上公布的数据显示，截止年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8个月；mPFS为19.4个月（95％CI，14.1mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;

12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度）。

DS的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS相关性间质性肺病（ILD）。

DESTINY-Breast03：DS正面BATTLETDM1，降低复发风险72%！

年1月17日，FDA优先审查DS的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

此次认定是基于DESTINY-Breast03的3期试验(NCT)的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

共有名参与者以1:1的比例随机接受每3周5.4mg/kg的DS（n=）或每3周3.6mg/kg的T-DM1（n=）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗(Perjeta)治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个BICR的PFS，一个关键的次要终点是总生存期(OS)。其他次要终点包括每个BICR和研究者的客观缓解率(ORR)、BICR评估的缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。

DS的中位随访时间为16.2个月，T-DM1的中位随访时间为15.3个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为54.3岁，99.6%是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的HER2状态为3+。此外，研究组59.0%和对照组66.5%的ECOG体能状态为0，分别有50.2%和51.0%的患者激素受体呈阳性。DS组23.8%的患者有脑转移，而T-DM1组的患者为19.8%；分别有70.5%和70.3%有内脏疾病。

在年ESMO大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS的PFS为25.1个月（95%CI，22.1–NE），而T-DM1为7.2个月（95%CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位OS（HR，0.56；95%CI，0.36-0.86；P=.）。DS对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72%！（95%CI，0.20-0.35；P=6.5x10-24）

此外，DS确认的ORR为79.7%（95%CI，74.3%-84.4%），而T-DM1为34.2%（95%CI，28.5%-40.3%）（P.）。在对DS有反应的患者中，16.1%达到完全反应，63.6%达到部分反应，16.9%病情稳定，1.1%出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为96.6%和76.8%。

DESTINY-Breast04：HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！

年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（DaiichiSankyo）宣布，DS-在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果：与医生选择的化疗方案相比，DS-在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且无论患者激素受体（HR）状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。

DESTINY-Breast04是一项随机、开放标签、全球多中心注册III期临床，评估DS-（5.4mg/kg）与医生选择化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在HR阳性(n=)或HR阴性(n=60)，既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

试验中患者按2:1随机分配接受DS-或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。

结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论HR表达状态如何，均显著提高了患者PFS和OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。具体结果拟于年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！

胃癌篇

DESTINY-Gastric01：死亡风险降低41%胃癌适应症正式获批

年1月，FDA批准阿斯利康/第一三共联合开发的DS扩展适用范围，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，评估了DS-对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-（6.4mg/kg，q3w）或化疗。

结果显示：DS-组和化疗组ORR分别为51%vs14%，CR为9%vs0%，PR为42%vs14%。确定的ORR为43%vs12%，确定的CR为8%vs0%；

mOS：12.5vs8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；

mPFS：5.6vs3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险；

安全性：最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51%vs24%)、贫血(38%vs23%)、白细胞计数下降(21%vs11%)和食欲下降(17%vs13%)。DS-组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

总的来说，在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-的客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。同时，DS-的疗效也远远超过了现今晚期胃癌的标准三线治疗手段，靶向药物如阿帕替尼，其疾病控制率（DCR）达到42%，但ORR仅为2.8%，OS为6.5个月；免疫药物如纳武利尤单抗，其ORR为12.5%，中位OS为5.3月，但2年生存率可达到10.6%。相比较而言，DS-无论在ORR和OS上均优于现有的标准治疗。

肺癌篇

DESTINY-Lung01：HER2过表达、突变双管齐下

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（1-6线）。

WCLC公布的更新的结果显示：HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。

HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。

DS-在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。

结直肠癌篇

DESTINY-CRC01：DCR83%结直肠癌HER2过表达有效

DESTINY-CRC01研究是一项DS-治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签的多中心研究，78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，先前方案的中位数为4；研究患者被分为3组，A:HER2IHC3+orIHC2+/ISH+;B:IHC2+/ISH2;C:IHC1+。

在数据截止日，确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。

DS-在全癌种布局，在乳腺、肺癌、胃癌、直肠癌四大癌种均取得优异的成绩，尽显神药本色。目前已经拿下乳腺癌、胃癌两大癌种的适应症，也期待DS早日再国内获批，帮助更多有需要的患者。