肝研速览第二十四期丨两大期刊两篇研究报告

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引

言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第二十四期，我们对发表于JournalofHepatology、Gastroenterology的两篇研究报告进行分享，以启迪临床。

JournalofHepatology

促胰液素通过恢复分泌过程减轻晚期原发性胆汁性胆管炎的胆道和肝脏损伤

原发性胆汁性胆管炎(PBC)的特征是胆管减少、胆管反应、阴离子交换器2(AE2)功能障碍和“碳酸氢根伞”。管-管连接部(DCJ)排列紊乱被认为促进PBC的进展。促胰液素(SCT)/促胰液素受体(SR)轴调节囊性纤维化跨膜受体(CFTR)和AE2，从而促进胆汁淤积。SCT/SR信号在胆汁分泌过程和随后的损伤中的作用尚未可知。年12月，LindseyKennedy等在JournalofHepatology发表题为“Secretinalleviatesbiliaryandliverinjuryduringlate-stageprimarybiliarycholangitisviarestorationofsecretoryprocesses”的研究论文，该研究旨在研究晚期PBC小鼠模型和人类样本中SCT/SR信号在胆汁分泌过程和随后的损伤中的作用。

该研究采用了32周龄雌性和雄性野生型和显性阴性转化生长因子β受体II(晚期PBC模型)小鼠接受SCT治疗1周或8周。对分离的小鼠模型胆管细胞进行整体RNA测序。研究结果显示在晚期PBC小鼠模型和人类样本中，胆道SCT/SR/CFTR/AE2表达和胆汁碳酸氢盐水平降低。SCT治疗可减少晚期PBC模型的胆管丢失、胆管反应、炎症和纤维化。SCT可降低肝脏胆汁酸水平，改变胆汁酸组成，恢复管-管连接部(DCJ)和碳酸氢根伞。RNA测序表明，SCT促进了成熟上皮标志物的表达，特别是前级蛋白2(Agr2)。晚期PBC模型和人体样本显示胆汁粘蛋白1水平降低，而SCT治疗后胆汁粘蛋白1水平升高。

总的来说，这些发现揭示了在晚期PBC中，SCT/SR信号的丢失会导致错误的“碳酸氢根伞”，并减少Agr2介导的粘蛋白产生。SCT通过增强成熟胆管细胞表型和胆管生长，恢复胆管细胞分泌过程和DCJ的形成。SCT治疗对晚期PBC患者可能是有益的。

摘译自KennedyL,CarpinoG,OwenT,etal.Secretinalleviatesbiliaryandliverinjuryduringlate-stageprimarybiliarycholangitisviarestorationofsecretoryprocesses[J].JournalofHepatology,.

（医院感染病中心/肝病科柳涛高沿航报道）

Gastroenterology

肝细胞中RIPK3的表观遗传沉默通过抑制MLKL介导的坏死性凋亡从而阻止肝脏病变

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方常见的疾病，高达40%的普通人群受到NAFLD的影响，NAFLD在许多情况下继续发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝癌(HCC)。驱动肝病发生的两大主要因素是持续性炎症和异常的细胞死亡，在肝脏慢性炎症以及急性损伤的时候，细胞的死亡通常分为细胞凋亡以及细胞坏死。近年来，坏死性凋亡作为一种调控性的、炎症性的，新型的细胞死亡机制被认为在NAFLD的发病机制中起着重要作用，但是，目前关于细胞坏死性凋亡和肝脏疾病的关系一直存在争议。在这里，来自沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的MarcelDoerflinger与MarcPellegrini研究团队合作，试图确定坏死性凋亡在肝脏病理学中的作用和相关性。

坏死性凋亡的主要起始因子和效应因子分别是受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3(RIPK3)和混合谱系激酶结构域样假激酶(MLKL)。在缺乏细胞凋亡蛋白酶Caspase-8功能时，RIPK3会被激活，从而磷酸化MLKL，破坏细胞膜完整性，导致坏死性凋亡的发生。MLKL几乎在所有细胞类型中都表达，受到I型和II型干扰素信号调节。和MLKL不同，RIPK3只在造血系统、皮肤和胃肠道中高表达，RIPK3蛋白和转录产物在一些原发肿瘤和几种癌细胞系中都检测不到，主要是由于RIPK3启动子区域高度甲基化导致转录抑制，但是目前尚不清楚在非癌性组织中是否有类似的机制调控RIPK3的表达。

在这篇文章中，作者研究了几种人类肝脏疾病动物模型，包括雄性小鼠饮食引起的NASH和雌雄小鼠的多种感染，以分析细胞坏死性凋亡在肝脏病理生理学中的作用。作者将坏死性凋亡刺激应用于小鼠和人原发性肝细胞疾病，测量其对坏死性凋亡的依赖程度。结果发现，与对照组相比，缺失MLKL的小鼠和对照组野生型小鼠的感染动力学和病理结果相同。当喂食高脂肪食物诱导NASH时，缺乏MLKL的小鼠与野生型小鼠也没有区别。另外，在所有测试条件下，作者都无法诱导肝细胞坏死性凋亡。为了研究该机制，作者进一步对RIPK3进行了DNA甲基化测序来研究RIPK3在人和小鼠原代肝细胞中的表观遗传调控。结果表明，在小鼠和人类原代肝细胞中，RIPK3的启动子区域被高度甲基化沉默，从而导致坏死性凋亡无法发生。

总之，这篇文章通过研究坏死性凋亡在肝脏疾病中的机制，发现了RIPK3在原代肝细胞中表观遗传沉默，从而抑制坏死性凋亡发生，为肝脏疾病的控制提供了理论基础。

摘译自：PrestonSP,StutzMD,AllisonCC,etal.EpigeneticsilencingofRIPK3inhepatocytespreventsMLKL-mediatednecroptosisfromcontributingtoliverpathologies[J].Gastroenterology,,(6):-.e14.

（医院感染病中心/肝病科刘雅丽高沿航报道）

来源：医院