中枢神经系统损伤所致肠道通透性增高的双向

陈采霞蔡君婷翻译徐道妙校对

摘要中枢神经系统损伤可导致下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统和肠神经系统的紊乱。这些效应随后会导致肠道微环境的变化，例如肠道免疫系统紊乱，以及肠道细菌的改变。最终，导致肠道通透性增加。肠道神经元和免疫细胞相互作用产生的炎症因子以及肠道菌群的分泌物和代谢物可以通过肠道屏障迁移，这将加剧外周炎症和中枢神经系统的损伤。脑-肠-微生物轴是一个复杂的系统，在中枢神经系统疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。它还可以加重预防性治疗带来的损伤。在此背景下，我们在本文中总结了可能引起肠道通透性增加的因素和可能导致的一些结果。

关键词自主神经系统；中枢神经系统损伤；肠神经系统；下丘脑-垂体-肾上腺轴；肠通透性增高

引文

在中枢神经系统损伤引起的炎症刺激下，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和自主神经被激活。脑-肠-微生物轴是大脑和肠道之间信息交换的通道。中枢交感神经纤维和副交感神经纤维向肠道传递信息，肠道通过迷走神经和肠道免疫系统影响大脑活动。迷走神经的激活和交感神经活性的增加可以导致免疫细胞功能的抑制，最终导致肠道炎症。此外，肠道微生物与宿主的相互作用可能在调节肠道和大脑活动方面发挥关键作用。HPA轴释放的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)也可以影响肠道炎症反应。它还可以起到直接增加肠道通透性的作用。我们认为肠道通透性的增加是肠道和大脑功能之间相互干扰的一个关键因素。中枢神经系统(CNS)损伤后，不仅会很快出现胃肠功能障碍，而且随着时间的推移，CNS损伤也会加重，患者的预后也会恶化(图1)。

图1中枢神经系统损伤后，下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统的过度激活，以及肠道神经元的部分丢失和肠道菌群的失衡，改变了内环境，从而进一步导致肠道通透性的增加。这些变化可能导致不良结局，如肠道细菌移位，胃肠功能障碍，以及脑损伤的加重。随之而来的是继发性感染，特别是肺部和尿路感染。神经功能障碍和肠道菌群失调也会导致肠道免疫失衡，增加肠道通透性，恶化患者的预后。

关于中枢神经系统损伤后肠粘膜屏障功能的研究

中枢神经系统损伤后，肠粘膜屏障通透性增加。肠壁完整性的破坏和肠道炎症反应是影响这一效应的关键因素。在肠道中，生化信号和消化功能的传导依赖于肠粘膜屏障的调节和紧密连接的高度完整性。在中枢神经系统损伤的啮齿动物模型中，观察到了几种损害肠粘膜完整性的改变，如肠粘膜上皮细胞损伤，肠上皮细胞凋亡，肠组织绒毛丢失，炎细胞浸润，以及肠杯状细胞的变化。此外，紧密连接蛋白的缺乏是肠粘膜损伤增加的关键原因。中枢神经系统损伤后，肠组织紧密连接蛋白ZO-1、occludin、claudin-1和claudin-5的表达减少，加速了肠粘膜通透性的增加。在电子显微镜下可观察到创伤性脑损伤(TBI)大鼠肠上皮细胞凋亡和相邻肠细胞间紧密连接的丧失。杯状细胞分泌的粘蛋白对肠粘膜具有保护作用，因此肠粘膜的损伤与杯状细胞数量或功能的减少有关。肠NF-κB活性增强以及促炎细胞因子IL-1α、IL-1β和IL-17的产生增加可导致回肠收缩活动延迟。目前已有研究证实脑外伤后肠道中TNF-α的表达增加。肠上皮细胞紧密连接蛋白的结构依赖于TNF-α的产生和调节。TNF-α的过度表达可导致肠粘膜屏障通透性增加。

导致中枢神经系统损伤后肠粘膜通透性增强的因素

中枢神经系统损伤引起的下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴活动增强

中枢神经系统损伤后HPA轴活性增强，释放多种激素，影响肠粘膜通透性。中枢神经系统损伤后的数小时内损伤组织的缺血和缺氧会导致大量的细胞凋亡和坏死，从而诱导固有和获得性免疫反应。此外，坏死细胞释放危险相关分子，激活相关的识别受体。炎症将进一步发展，随后附近的小胶质细胞和巨噬细胞释放促炎细胞因子。炎症因子随后将激活神经回路，并触发HPA轴的活动。下丘脑释放激素，这些激素将作用于垂体，诱导肾上腺皮质激素的分泌，然后通过肾上腺细胞的束状带促进糖皮质激素的产生和释放，导致肾上腺皮质激素水平的增加。肠道CRF-R1激活结肠肌间神经元，诱导粘膜细胞分泌5-羟色胺。粘液和前列腺素E2诱导肥大细胞脱颗粒，增加肠粘膜通透性，增加肠道运动功能。最近的一项研究表明，在急性脊髓损伤(SCI)的小鼠中，血清去甲肾上腺素的释放受到抑制，并伴有皮质醇水平的增加。另一项研究的作者也报道了脑缺血后小鼠血浆中皮质醇、皮质酮、肾上腺素和促肾上腺皮质激素释放激素的水平增加。此外，临床病例的研究表明，应激状态下人类皮质醇的释放导致小肠通透性增加。给予外源性促肾上腺皮质激素释放激素后，皮质醇的释放增加，肠道通透性增加，肥大细胞被激活。有27项实验表明，外源性促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)可增加肠道通透性，影响胃肠道功能。在应激状态下，皮质醇的增加和粘膜肥大细胞的激活导致外周CRF受体参与肠道功能的改变。中枢神经系统损伤后，糖皮质激素释放，通过破坏肠粘膜上皮的功能来增加肠上皮的通透性。同样，肠道中的肥大细胞的数量会因为糖皮质激素水平的增加而减少。肥大细胞是产生宿主抗菌物质所必需的，并参与肠粘膜功能的调节。因此，糖皮质激素水平升高可能是中枢神经系统损伤后胃肠功能障碍的相关因素之一。

中枢神经系统损伤所致的自主神经系统紊乱

交感和副交感神经在CNS损伤后立即被激活，释放儿茶酚胺和乙酰胆碱进入外周循环。一些神经递质，如儿茶酚胺和乙酰胆碱，间接调节肠粘膜的通透性。在中枢神经系统的调控下，自主神经系统与肠道神经系统(ENS)进行通讯，调节宿主的生理动态平衡。通过交感血管收缩对胃肠血流的调节是神经依赖性的，依赖于α-肾上腺素能受体拮抗剂来减轻血管收缩。血液中过量的去甲肾上腺素对胃肠血管收缩有负面影响，一些内源性血管物质的增加还会导致肠道血流量减少，从而导致胃肠粘膜损伤。据报道，切断脑缺血大鼠的交感神经可增加应激性溃疡的发生。交感神经分支还调节肥大细胞的数量、脱颗粒和活性，并可导致组胺从类胰蛋白酶释放的失衡，导致应激相关肌肉功能障碍的发生。

大脑和胃肠道也通过迷走神经进行交流。迷走神经纤维可支配结肠和回肠的肌间神经丛。中枢神经系统损伤后，迷走神经被激活，并通过从其远端释放乙酰胆碱来促进胃酸的分泌。此外，迷走神经冲动可直接刺激胃壁细胞泌酸，间接刺激胃窦G细胞释放胃泌素。H+离子浓度增加可促进组胺过度分泌，增加胃肠通透性。

中枢神经系统损伤引起的肠神经元丢失

进入肠道内壁的交感神经和副交感神经与肠神经形成突触，传递来自中枢神经系统的信息。肠神经系统由胃肠粘膜下神经丛、肌间神经丛和相互连接的纤维组成。它主要调节胃肠道的蠕动，血液流量的变化，以及水和电解质的分泌。

中枢神经损伤后肠神经元的丢失是导致肠粘膜通透性增加的另一个因素。文献表明，脊柱裂合并脊髓损伤的患者可出现结肠神经元丢失、神经纤维密度降低以及肌间神经丛周围Cajal间质细胞(ICC)严重丢失的表现。另有报道称，永久性大脑中动脉栓塞(PMCAO)的小鼠，肠粘膜下神经元和肌间神经元均丢失。发生在回肠的神经元丢失尤其严重，卒中后3天在可观察到回肠大量神经元丢失，结肠内肠神经元数量也减少。对卒中小鼠回肠粘膜下特异性神经元亚群的定量分析表明，回肠粘膜下胆碱能ChAT+细胞丢失。肠神经元数量和结构的改变可影响肠道功能。肠神经系统中的肌间神经丛在调节肠运动中起关键作用，粘膜下神经丛调节粘膜分泌和血流。激活的肌间神经丛中的α2-肾上腺素能受体可抑制胃肠运动，而激活粘膜下神经元上的α2-肾上腺素能受体可减少粘膜电解质的分泌。肠道肌间神经丛的丢失削弱了肠蠕动功能，引起便秘等症状。

中枢神经系统损伤引起的肠道菌群失调

肠粘膜通透性增加与肠道菌群组成及其代谢的改变有关。中风后小鼠肠道屏障功能障碍和肠道运动障碍与肠道微生物种类多样性降低、细菌过度生长有关。脑缺血模型小鼠肠道菌丝、类杆菌和放线菌变化显著。肠道微生物种类和数量的变化可加剧肠道炎症，反之亦然。

肠道微生物与神经元相互作用，影响肠道通透性。增强的自主神经活动会增加去甲肾上腺素的含量，并诱导肠道菌群的转变。研究表明，微生物可以通过产生作为局部神经递质的分子来影响肠道神经系统的活动。由副交感神经活动控制的肠道运输减少与小肠细菌过度生长和细菌移位增加有关。此外，肠道中微生物与宿主的相互作用导致微生物副产物(细胞因子、趋化因子、神经递质)的释放，这些副产物可以渗透到血液淋巴系统和大脑。一些细菌可以释放内毒素或短链脂肪酸、乙酰胆碱等物质来刺激肠道反应，肠道中的有害细菌可以与肠道上皮细胞表面分子结合，破坏紧密连接蛋白的表达，导致肠粘膜屏障受损。益生菌可以改善肠道炎症，降低肠道通透性，从而保护肠道粘膜。

紊乱的肠道免疫系统

中枢神经系统损伤后，回肠粘膜损伤可激活肠道免疫功能。免疫细胞功能受损导致促炎因子释放，加重肠道损伤。肠道免疫系统由佩耶氏斑、肠上皮内的单个免疫细胞和固有层组成。该系统由交感神经控制，在肠道菌群和全身循环之间形成免疫屏障。

肠道免疫功能障碍的特点是肠道免疫细胞数量和活性发生改变，免疫细胞异常地分泌炎症因子。然而，对于中枢神经系统损伤后肠相关淋巴组织中免疫细胞数量的变化有不同的结论。刘延宁等研究人员发现，在脑缺血后12小时和24小时，佩耶氏斑中的T淋巴细胞，尤其是CD4+和CD8+T细胞中的T淋巴细胞明显增加。而B淋巴细胞和上皮内淋巴细胞无显著性差异。而Draganastanley的研究显示在脑缺血后24小时肠粘膜B细胞显著增加,尤其是IgA+B细胞。另一项研究显示，脑缺血24小时后，佩耶氏斑中的B细胞和T细胞均减少，而肠上皮和固有层中的自然杀伤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞亚群则无明显变化。此外，与假手术组相比，脑缺血小鼠佩耶氏斑中的促炎因子IL-17和干扰素-γ增加了4倍。

引起肠道免疫系统紊乱的诸多因素均可导致肠粘膜通透性的增加。在接下来的章节中，我们将讨论一些需要考虑的更重要的因素。

自主神经诱导的肠道免疫紊乱

自主神经功能障碍可导致肠道免疫系统紊乱。自主神经释放的神经递质可影响肠巨噬细胞的活动，迷走神经释放的乙酰胆碱间接抑制巨噬细胞的活动，肌肉巨噬细胞分泌的骨形态发生蛋白2在稳态条件下调节肠神经元的活动，影响平滑肌的收缩。脑外伤后，肠内胶质细胞活性的标志物--胶质纤维酸性蛋白的表达增加。此外，刺激迷走神经后可表达胶质纤维酸性蛋白，说明刺激迷走神经可以增强胶质细胞的活性，脑外伤后的第28天，结肠组织胶质GFAP和Sox10显著增加，肠神经胶质细胞在肠道完整性中起重要作用，并在肠道炎症反应中被激活。活化的胶质细胞可产生丰富的促炎因子，加重对肠粘膜的损伤。

肠神经丢失引起的肠道免疫紊乱

中枢神经系统损伤后，除肠道交感神经和副交感神经释放异常神经递质外，肠道内还存在神经元丢失，可能影响巨噬细胞的活性和稳态。如上所述，研究发现，肠道粘膜下层内胆碱能神经元的丢失导致粘膜下层胆碱能ChAT+细胞数量减少，从而刺激肠道炎症性免疫反应。控制肠道血流和电解质分泌的血管活性肠肽(VIP)和nNOS神经元丢失可能导致细胞功能缺陷。

肠道TREM1基因高表达诱导肠道免疫功能紊乱

新出现的证据表明，在大脑中动脉闭塞后4.5h，小肠固有膜Mo/MΦ亚群中的髓样细胞触发受体1(TREM1)的表达增加。TREM1的激活进一步加剧了交感神经依赖的肠粘膜通透性，并诱导LPS和细菌向周围组织迁移。肠道固有层内有大量巨噬细胞，可维持完整的肠上皮屏障，发挥抗炎稳态作用。TREM1表达于髓系细胞，是固有免疫反应的促炎放大因子。该研究中，与假手术组相比，在MCAO后给予杂交肽的野生型小鼠血清FITC-葡聚糖水平升高，而Trem1?/?小鼠血清FITC-葡聚糖水平显著降低。对空肠和回肠固有层的形态计量学检查显示，Trem1+/+小鼠的肌层宽度和隐窝高度减少。此外，野生型小鼠上皮细胞粘附分子(EPCAM)的表达减少，但在Trem1?/?小鼠中没有减少。这些结果表明，激活的TREM1进一步加重了MCAO后的肠道通透性和细菌移位。

肠道菌群失调引起的肠道免疫紊乱

肠道菌群失调也会改变小肠的免疫平衡。肠腔和粘膜之间的界面是宿主与肠道细菌相互作用的地方。通过上皮和粘液层的分子交换促进肠道和免疫系统之间的沟通。肠道微生物群可影响免疫细胞亚群的数量和功能。肠道微生物群可激活肠道免疫细胞表面的Toll样受体，促进炎性细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α的释放。一项研究表明，细菌性疾病通过改变树突状细胞的活性，导致调节性T细胞上调，IL-17阳性的γdT细胞下调。接种粪便的局灶性MCAO小鼠肠粘膜CD11b单核细胞数量增加。肠道微生物群的状态可影响肠道内幼稚T细胞的分化，抗炎微生物群可诱导固有层中幼稚T细胞向抗炎性树突分化。

中枢神经系统损伤后脑肠肽的异常分泌

自主神经和肠神经都能分泌胆碱能神经递质、肾上腺素能神经递质，以及胃动素、血管活性肠肽和P物质等神经肽进入血液，调节胃肠活动。中枢神经系统损伤后，脑肠肽的异常分泌可损害胃肠粘膜层。

迷走神经控制外周胃促生长素的分泌。乙酰胆碱和去甲肾上腺素可以增加胃泌素的分泌，在中枢神经系统损伤后，乙酰胆碱和去甲肾上腺素的分泌增加导致血液中胃泌素的增加，这是导致胃肠粘膜损伤的因素之一。VIP广泛分布于中枢、外周神经系统和周围组织。在pMCAO模型中，回肠粘膜下VIP免疫反应阳性神经元数量增加，VIP水平升高导致胃酸分泌过多。生长抑素对胃酸分泌有较强的抑制作用。脊髓损伤后胃窦粘膜生长抑素表达减少也是胃肠粘膜损伤的重要原因。

中枢神经系统损伤后肠粘膜通透性增加的结果

细菌移位

中枢神经损伤的病患会并发肺炎和脓毒症等感染性疾病，这些疾病是细菌迁移的后果。肠道单细胞层通过上皮杯状细胞分泌粘液层来阻止细菌与内脏组织接触，因此中枢神经损伤后肠上皮细胞凋亡和杯状细胞减少可能导致粘膜通透性增加。一些有害细菌及其代谢产物可以通过肠粘膜屏障迁移到内脏，反过来加重中枢神经系统的损伤。例如，中风后回肠和结肠中的微生物数量减少，而肺中相应的微生物数量增加，发病24小时后胃肠粘膜中的微生物数量发生了很大的变化。与胃肠功能障碍相关的阿克曼氏菌数量增加，波尔梭菌和吲哚梭菌急剧增加，而中风小鼠模型肠道细菌总数减少。将中风后小鼠的粪便移植到SPF级小鼠的肠道中，发现后者的血液、肺、肝脏和肠系膜中的一些与胃肠功能障碍有关的细菌增加。

胃肠道的功能障碍

近年来，脑卒中、脑外伤、脊髓损伤等中枢神经系统损伤疾病的发病率呈上升趋势，这些患者往往预后不佳，临床大量资料表明，中枢神经系统损伤患者往往伴有严重的胃肠功能障碍，主要表现为胃肠动力的抑制和胃肠粘膜损伤。

神经免疫的双向通路连接肠道免疫细胞和神经细胞，对肠道生理的基本环节进行调节。肥大细胞可以与附近的神经元相互作用。肥大细胞产生的组胺和类胰蛋白酶可激活粘膜下神经元和肽能神经元分泌VIP和SP，VIP和SP又对肥大细胞起调节作用。中枢神经系统损伤后，肠道免疫系统紊乱，肥大细胞释放组胺，影响胃肠道功能。

急性中枢神经系统损伤后副交感神经活性降低与小肠细菌过度生长和细菌移位增加有关。细菌和代谢物释放的物质、肠道内分泌因子和胃肠道免疫系统释放的介质都会影响胃肠运动。

细菌内毒素，如脂多糖，可能会影响肠道运动。例如，细菌内毒素可通过影响肠道神经系统和相关的递质(如一氧化氮)而延迟胃排空。波尔状梭菌和吲哚梭菌的增加均与胃肠功能障碍有关。

中枢神经系统损伤的加重

大量实验表明，肠道通透性增加会促进肠道菌群移位，从而激活中枢神经系统损伤后的固有免疫反应和获得性免疫反应，从而加重脑梗死。将中风小鼠的粪便移植到无菌小鼠体内，可扩大脑梗死范围，加重无菌小鼠的功能缺陷。此外，接受MCAO小鼠盲肠内容物移植后的无菌小鼠脑内干扰素-(γ)和白细胞介素-17mRNA水平均显著增加。细菌定植后的小鼠，其缺血脑半球小胶质细胞/巨噬细胞数量增多，而对侧脑小胶质细胞形态也受到了影响。与小胶质细胞活化相关的促炎性细胞因子IL-1和TNF-α表达上调，肠固有层和上皮细胞中IL-17+γδT细胞数量过多，可能通过分泌趋化因子诱导剂IL-17，产生外周类星形细胞的催化信号而加重缺血性脑损伤。大脑中动脉阻塞后，肠道菌群紊乱导致肠内IL17+γδT下降。然而，L17+γδT会在脑膜中累积。IL-17+γδT细胞与中性粒细胞和单核细胞浸润到脑实质有关，可加重脑损伤。细菌定植后的小鼠，其脾脏内不仅T细胞和B细胞增加，而且肠道免疫区佩耶氏斑的CD4+、FOXP3+、Th17和脑内IL-10、IL-17等特异性辅助性T细胞亚群也明显增加。有趣的是，增加肠粘膜屏障的通透性可以促进TREM1的迁移。TREM1PET信号的增加可能反映了MCAO后TREM1的诱导和对病原体相关分子模型分子(PAMP)跨肠屏障迁移的反应。脾脏、血液和肠道中Mo/MΦ亚群表达增加。TREM1和中性粒细胞都渗透到大脑中，增加了脑梗死的面积，TREM1抑制了大脑功能恢复所必需的包括抗氧化的谷胱甘肽代谢，抗炎的TREM2信号通路和溶酶体的降解反应。

结论

大量研究表明，中枢神经系统功能障碍严重影响胃肠道功能。本文中，我们首先从脑-肠-微生物轴的角度探讨了引起中枢神经系统损伤后肠道通透性增加的关键因素。我们重点探讨了肠道通透性增加的影响，并对其导致的结果进行了分析。我们认为中枢神经系统损伤后自主神经紊乱和HPA轴释放的神经递质和激素是导致肠道通透性增高的主要因素。然而，神经-体液-免疫功能是以互补和相互作用的方式对肠道生物信号和肠道功能进行调节的。由肠神经引起的肠道炎症、肠道菌群失调和肠道免疫系统失衡是直接导致肠道通透性增加的因素。肠粘膜屏障的破坏与炎症因子的增加是分不开的。脑-肠-微生物轴是一个复杂的系统，近年来成为研究热点，肠道通透性的增加可促进肠道菌群和脂多糖的迁移，引起局部器官感染，加重中枢神经系统的损伤，但目前尚无有效的治疗方法降低肠道通透性。脑出血合并胃出血后应用抑酸剂会增加出血概率，因此，抑酸剂不宜用于中枢神经系统损伤后胃肠疾病的治疗。抗血小板药物被用来预防脑缺血患者的胃出血。外源性胃肠激素如降钙素基因相关肽(CGRP)和Ghrelin对脑损伤后的胃肠功能障碍有保护作用。目前的研究表明，益生菌可以减轻肠道炎症和肠道通透性，从而起到同时保护肠粘膜和脑保护作用。有报道表明，肠神经支配背根神经节和迷走神经节中的TRPV1+伤害性感受器感觉神经元释放CGRP来调节微循环水平。TRPV1+DRG受体神经元的丢失会改变肠道菌群的类型和数量，但不会直接影响肠道特异性免疫细胞。伤害性感受器神经元与上皮细胞和肠道微生物的交互作用可以调节伤害性感受器神经元与上皮细胞的关系，而肠道微生物可以调节肠屏障的防御功能。我们推测TRPV1+DRG受体神经元的丢失与肠粘膜屏障的破坏和肠屏障通透性增加有关。因此，有必要研究脊神经后根和迷走神经节中的肠道TRPV1+伤害性感觉神经元是否参与了中枢神经系统损伤引起的肠道菌群紊乱和肠屏障功能损害。这有望成为治疗肠道功能障碍的靶点之一。

此外，大量研究结果表明，治疗中枢损伤后继发性感染的首要任务是抑制肠道细菌向体内的迁移。因此，保护肠屏障是中枢神经系统损伤后的首要任务。

长按识别后