抗肿瘤坏死因子生物制剂在克罗恩病特殊人

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抗肿瘤坏死因子生物制剂在克罗恩病特殊人群中的优先应用策略

文献来源：中华炎性肠病杂志,,1(3):-.

作者：顾于蓓、钟捷

作者单位：上海交通大医院

核心观点文献精粹

英夫利西单抗(infliximab,IFX)用于克罗恩病(CD)的临床治疗已近20年，先前治疗策略较多推荐"升阶梯式"(step-up)方案，该方案看似节约医疗成本，且可避免长期应用生物制剂带来的不良反应。

然而随着研究与应用经验的积累，近年来逐渐认识到"降阶梯式"(top-down)方案对部分患者具有改善自然病程、降低手术率的优势。

目前认为具有下述特征的克罗恩病患者可从早期生物制剂使用中获益，其中包括：

发病年龄较轻(30岁)；

早期克罗恩病(起病24个月内)；

结肠型克罗恩病或合并肛周病变；

广泛小肠病变；

内镜下重症表现；

合并消化道出血；

具有数种肠外表现；

处于生长发育期的青少年；

备孕及妊娠(早中期)；

术后复发高危患者，及拟行造口还纳但内镜下溃疡明显的患者

现就各推荐指征进行阐述。

一、克罗恩病年轻患者

通常指发病年龄在30岁以下的患者。多项研究指出，发病年龄较轻是克罗恩病预后不良的危险因素。

该类患者大多疾病活动性较高，病情迁延反复，容易在疾病活动数年后进入并发症期。

早期应用IFX可迅速控制疾病活动性、促进肠道黏膜愈合、预防并发症，从而改善疾病自然病程。

二、早期克罗恩病患者

研究发现，病程短于24个月的早期克罗恩病，予以积极抗炎治疗，有助于患者达到更高标准的治疗目标，即达到内镜下黏膜愈合和病理学上的组织学愈合，从而更大程度地改善患者疾病预后。

病程中后期由于长期持续的炎症活动，更容易出现肠道狭窄、腹腔感染等肠道并发症。此时IFX应用相对受限，同时也存在疗效不佳的可能性。

三、结肠型克罗恩病或合并肛周病变患者

由于克罗恩病表型异质性较强，不同受累部位对治疗应答并不完全一致，这可能与不同类型患者的基因表达、发病机制以及病变部位的局部环境差异相关。

目前认为，传统治疗对结肠型克罗恩病或合并肛周病变的患者疗效较差，容易形成并发症，且肠梗阻、肛门狭窄等并发症出现后手术治疗难度更大，因而对IFX治疗具有更强的迫切性。

四、克罗恩病小肠病变广泛患者

小肠炎症范围广泛对患者全身症状影响大，尤其易出现吸收障碍，从而进入"营养不良－炎症加重－治疗效果欠佳"的恶性循环。

此外，小肠病变广泛患者易出现多节段小肠梗阻、消化道出血、小肠间内瘘、小肠膀胱瘘等并发症。

及早使用IFX治疗能有效改善患者炎症与全身营养状况，从而使机体进入良性稳态。

五、克罗恩病内镜下重症表现患者

根据疾病的内镜下表现，可将内镜下观察到深大纵行溃疡(长度4cm深大纵行溃疡)，作为内镜下重症表现的评估标准。

深大溃疡持续不愈，可造成消化道出血、炎性肠道狭窄。抗炎作用相对强大的IFX，可更有效愈合深大溃疡，提高黏膜愈合质量。

六、克罗恩病消化道出血患者

消化道出血在克罗恩病患者中的发生率约为20%-30%，其中引起血流动力学变化的大出血仅为2%-4%。由于溃疡数量多、范围广，常无法判断具体出血部位。

生物制剂能快速抗炎和促进炎症部位黏膜修复，从而使消化道出血停止。国内外的使用结果提示，生物制剂对克罗恩病合并消化道出血的止血成功率在90%以上，属于首选的治疗方法。

七、有肠外表现的克罗恩病患者

克罗恩病累及肠外表现，主要包括皮肤、关节、眼、肝脏与胆道。肠外表现的处理常以强化原发病治疗为主，肠外表现程度上虽有波动，但基本与原发病存在同步性变化。

生物制剂对合并肠外表现的炎症性肠病具有同样的治疗作用，尤其当克罗恩病同时出现2个或2个以上肠外表现、克罗恩病合并类风湿性关节炎或强直性脊柱炎时，使用IFX的"获益－经济比"更高。

八、青少年克罗恩病患者

因青少年患者处于生长发育的特殊时期，传统治疗中的糖皮质激素可造成生长发育迟滞，在治疗方面存在局限性，慢性活动性炎症本身会抑制生长发育。

结合青少年患者发病部位、糖皮质应用受限、有效充分控制疾病活动，确保生长发育不落后于同龄人，使用IFX是十分必要的。

文献报道和国内实际使用经验表明，IFX在青少年患者中良好的疗效，部分原先滞长的儿童，使用生物制剂后平均每年身高可增长8-10cm。

九、备孕与妊娠(早中期)克罗恩病患者

备孕与妊娠期，是女性克罗恩病患者病程中的特殊时期，该时期内持续性药物治疗(且严禁使用非安全药物，如甲氨蝶呤、沙利度胺等)，对控制炎症、避免疾病波动、提高怀孕安全性十分重要。

相关研究证实，硫唑嘌呤和IFX作为维持缓解药物的安全性与疗效良好，大部分临床观察未发现药物对胎儿有异常影响。

由于妊娠后期生物制剂可通过胎盘，故孕期IFX最后一次使用不晚于22周、阿达木单克隆抗体最后一次使用不晚于33周。

十、克罗恩病术后高危复发，和拟行造口还纳术但溃疡未愈患者

对术后高危的复发人群(吸烟、肛周病变、穿透性疾病)，应采用更强力的治疗方法和药物，以减少术后复发。

若存在早期内镜下复发迹象，同样应尽早给予IFX治疗以预防再次手术风险。

另外，对需实施二期手术回纳造口的患者，IFX是过渡期间较好的药物选择，IFX能有效改善肠道炎症消除溃疡，为还纳手术提供安全性保障。

（本文已获得《中华炎性肠病杂志》编辑部授权使用，原文版权归中华医学会所有，未经授权，不得转载）

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特殊IBD人群的生物制剂治疗

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