间断或减量应用格列卫治疗胃肠间质瘤对疗效

胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的腹部间充质肿瘤，原发肿瘤95%发生在胃肠道，最常见于胃(50%~60%)和小肠(20%~30%)，其次是大肠(10%)、食道(5%)，不到10%的病例发生在肠系膜、网膜和腹膜后腔。

GIST的典型症状有：早饱、胃胀、胃肠道出血或与贫血相关的疲劳。恶性表现通常为肝转移和/或腹腔扩散。

研究发现，放化疗有效率低，主要依赖手术治疗，但晚期患者往往难以实行切除术，且在根治性外科手术后，40%~80%的患者仍会出现腹腔内局部复发、腹腔种植或肝转移。在根治性切除后，患者的5年总生存率接近50%，而对于无法手术切除或出现转移的GIST患者，在格列卫问世前，中位生存期只有9~20个月。

近年来针对酪氨酸激酶研制的分子靶向药物格列卫(Glivec)的问世，使GIST的治疗和预后明显改观。研究结果表明，80%的GIST患者从格列卫的治疗中获益。从年起，格列卫已被NCCN(美国国家综合癌症网络)指南列为GIST的主要治疗方法。且国外多项研究提示，一定的药物剂量及治疗持续时间与疗效相关联，笔者从2例患者的治疗过程中也初识端倪，现报道如下。

1病例摘要

病例1，过某，男，年8月30日出生，患者因上腹饱胀不适半年，年5月在无锡市一院腹部CT及MRI提示“胃壁底后壁腔外占位约15cm×10cm，及多发肝占位”，胃镜超声引导下穿刺病理：胃底粘膜下可见纤维索样物，偶见小群非典型增生的间质细胞瘤，免疫组化：CD阳性，诊断为GIST，因肿块巨大，且多发肝占位不能手术，接受格列卫治疗，mg/d，服药1周后上腹胀症状即减轻，2月后腹部CT复查肿块缩小。年12月28日本院B超示：肝囊肿；年3月22日本院MRI示多发性肝囊肿，直径1cm左右；年5月25日本院超声胃镜示：距门齿40cm贲门部齿状线可见一0.3cm×0.3cm浅表球形隆起；超声所见：20MHz微探头超声内镜示：贲门部浅表隆起，起源于粘膜肌层低回声团块，呈椭圆形，向腔内突出，边界清楚。肿块明显缩小，且症状消失。曾多次动员患者行肿块切除术，但患者及家属出于种种考虑不愿手术治疗，并自行减量，年5月起格列卫减量至mg/d。年9月20日本院腹部CT示：肝脏见大小不等占位灶，最大直径达3cm。6年1月，患者再次出现上腹不适1月，伴发热感冒，盗汗。6年1月4日胸腹部CT报告：纵隔多发小淋巴结，胃体近贲门处胃壁增厚，胃窦旁可见肿大淋巴结，肝脏形态较规则，肝实质内见大小不等的低密度占位灶，最大者直径约5cm，增强扫描部分病灶边缘稍强化，腹膜后血管旁可见小淋巴结。嘱增加格列卫量至mg/d，并予中药及香茹多糖免疫治疗。6年2月复诊：上腹不适症状消失，盗汗亦改善。但6年3月起，上腹不适症状再次出现并渐加重，自行加量至~mg/d，症状无缓解，6年5医院腹部CT复查示：肝右叶可见10cm×12cm肿块。症状渐重，进食减少，腹胀难忍。后放弃治疗。

例2，龚某，女性，年10月9日出生，患者因进食后中上腹饱胀不适2月胃镜病理示：胃恶性间质瘤，于年2月25医院卢湾分院行胃间质瘤切除胃契形切除术。术后病理：肿瘤10cm×7cm×10cm，伴出血坏死，胃壁切端未见肿瘤累及，肿瘤细胞CD(++)，CD34(++)。术后口服格列卫mg，bid，3月，有眼睑水肿，皮肤瘙痒，后停药。年1月份又出现上腹不适，年1月13日，在无锡市二院腹部CT示：腹腔内腹膜上多发类圆形低密度软组织肿块，肝实质内见多发低密度囊性病灶，诊断胃恶性间质瘤术后，腹腔内多发转移，肝多发囊肿，嘱继服格列卫mg/d，至今。年9月9日复查腹腔CT，肝脏形态规则，未见密度异常影，腹膜后无肿大的淋巴结，无腹腔积液，胰腺、脾脏、两肾形态、大小密度均未见异常。6年6月再次停服20d后，患者又出现腹痛，腹部扪及肿块，CT复查再次提示腹腔内多发转移。继续服药，并增加剂量至mg/d，10d后患者腹痛症状缓解，且腹部肿块缩小，6年9月18日复查腹腔CT，提示腹腔未见明显异常。

2讨论

年Mazur和Clark首先提出了/胃肠间质瘤(GIST)的概念，用来描述一组缺乏平滑肌细胞超微结构特征和雪旺(schwann)细胞免疫组化特点的胃肠道非上皮细胞肿瘤。研究表明，胃肠间质瘤细胞表现出正常Cajal细胞的超微结构特征和抗原表达(即CD34和CD)，认为其可能来源于肠道肌神经丛的间质细胞)Cajal细胞。绝大多数GIST是因c-kit基因突变，导致KIT酪氨酸激酶持续活化，致使突变的细胞增殖失控所形成的。c-kit在GIST占有重要的位置，免疫组化其阳性率达85%~94%，因此认为c-kit(CD)是GIST的特征性标记物，除CD以外，其他标志物在GIST的诊断中也具有重要的价值，CD34在60%~70%的GIST中表达阳性，并且敏感度和特异度中等。

甲磺酸伊马替尼，是2-苯基-氨基嘧啶的衍生物，商品名为格列卫，是一种小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂。格列卫通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核昔酸结合位点，使激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，导致细胞凋亡。

所有关于晚期GIST患者的临床研究都发现，格列卫治疗的总缓解率和生活质量都有明显提高，ó期临床研究还显示，患者的无进展生存时间和总生存时间延长。到目前为止，对转移性GIST患者推荐的格列卫起始剂量为mg/d。但是，欧洲-澳大利亚的ó期随机研究发现，格列卫mg/d治疗的患者无进展生存时间有明显优势。例晚期GIST患者被随机分入格列卫mg每日一次组和每日2次组。低剂量组出现疾病进展的患者允许交叉进入高剂量组。在中位随访到d时，低剂量组56%的患者出现疾病进展，高剂量组50%的患者疾病进展(风险比0.82，95%CI0.69~0.98，P=0.)。总共有52例患者(5%)达到完全缓解，例(47%)达到部分缓解，例(32%)疾病稳定。达到最佳疗效的中位时间为d(IQR58~ó期临床研究d)。在这两个ó期随机试验中，出现疾病进展的患者，将格列卫剂量从mg/d提高到mg/d后，33%~38%的患者获得进一步缓解或疾病稳定。

在年ASCO会议上，法国的一项ó期临床研究比较了格列卫持续治疗和间断治疗对总生存时间的影响。在mg/d治疗1年后，58例无疾病进展的患者随机接受或间断治疗，直至疾病进展，中位随访时间21月。间断治疗组32例患者中21例(66%)出现疾病进展，持续治疗组26例患者中4例(15%)出现疾病进展。间断治疗的患者无进展生存时间(PFS)明显缩短(P0.)，中位PFS为6个月(95%CI3~9个月)。在接受重新治疗的14例可评价的患者中，11例(79%)肿瘤再次得到控制(客观缓解或疾病稳定)。结果显示，格列卫间断治疗的患者出现疾病进展的风险明显增高，重新开始格列卫治疗是安全的，可以使大部分患者的肿瘤得到控制。

从笔者治疗的2例GIST患者来看，第1例患者mg/d剂量有效，虽持续服药，但剂量减少后肿瘤复发，再次服药疗效不显。第2例患者服药剂量为mg/d，间断服药，停药后肿瘤复发，但再次服药仍然有效。是否存在过低剂量引起格列卫耐药性增大等因素，可以在今后临床中加以观察和证实。综上所述，格列卫治疗胃肠间质瘤疗效肯定，且笔者认为，若治疗有效，切不可随意减少剂量或中断治疗，以免影响疗效。

来源：医学理论与实践7年第20卷第11期