060440年漫漫抗艾路

神秘的杀手

年，洛杉矶的医生们陆续接诊了一些不平凡的病人。一种隐秘的杀手似乎仅热衷于夺取“同志”的生命，惊慌和恐惧席卷了整个人群。很快，这种疾病有了自己的名字——AIDS，并迅速向性工作者和静脉吸毒人群蔓延，这之后，它有开始污染血液供给。在无数世界医学工作者的探索下，这种疾病的罪魁祸首，艾滋病病毒，即：人类免疫缺陷病毒被法国巴斯德研究所和美国癌症研究所分别发现。此后40年中，人们为了征服这种可怕的病毒付出了艰苦卓绝的努力，不过非常遗憾，迄今为止，仍未研究出治愈艾滋病的药物或是疫苗。可能你们会问，这是为什么？昨天，我简单介绍了这种疾病的历史，今天，我们就来聊一聊病毒入侵的机理和治愈艾滋病的难点。

1

人体的T细胞免疫大军

T细胞是一类很重要的免疫细胞，他们由多能干细胞分化而来，在胸腺中成熟，关于T细胞的分类一直比较混乱，在这里给大家全面梳理一下：

1.按照细胞表面受体的不同，我们的T淋巴细胞分为αβT细胞核γδT细胞两种，前者分化出CD4+T细胞和CD8+T细胞，这就是我们曾经学过的辅助T细胞和细胞毒性T细胞。CD4+T细胞会进一步进行分化，称为CD4+Th1细胞和CD4+Th2细胞，前者分泌白细胞介素2、β型肿瘤坏死因子、γ型干扰素诱导巨噬细胞去吞噬特异病原体，后者分泌白细胞介素4、5、6、10激发B淋巴细胞，使之制造抗体。

2.这类对T细胞分类的标准则是按照功能的不同，T淋巴细胞可分为协助体液免疫和细胞免疫的辅助性T细胞（Th）、分泌淋巴因子的效应T细胞（Te）、抑制过度免疫活动的抑制T细胞（Ts）、破坏已感染的细胞的细胞毒性T细胞（Tc）、迟发型超敏反应T细胞（TDTH）。

3.根据细胞的状态进行分类，分为初始T细胞、活化T细胞和记忆T细胞。

2

艾滋病病毒的杀伤力

从我刚刚的介绍中，可以发现CD4+T细胞在特异性免疫当中的核心作用，艾滋病病毒攻击的就是这种细胞。它依靠的是两种标记蛋白来识别CD4+T细胞，一个是CD4，另一个是CCR5，这也是为什么缺乏CCR5受体的人可以不被艾滋病病毒感染。艾滋病病毒诱导细胞凋亡的机制暂时还不明确，不过科学家们指出了几种可能的原因。

第一，就是艾滋病病毒的包膜蛋白插入细胞或病毒出芽释放导致细胞膜通透性增加，这个做法将改变细胞膜对渗透压的调节能力，产生渗透性溶解。

第二、受染细胞内CD-gp复合物与细胞器（如高尔基体等）的膜融合，使之溶解，导致感染细胞迅速死亡。

第三、HIV感染时未整合的DNA积累，或对细胞蛋白的抑制，导致艾滋病病毒杀伤细胞。

第四、HIV感染细胞表达的gp能与未感染细胞膜上的CD4结合，在gp41作用下融合形成多核巨细胞而溶解死亡。

第五、HIV感染细胞膜病毒抗原与特异性抗体结合，通过激活补体或介导ADCC效应将细胞裂解。ADCC效应的全称是抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，也就是说，被感染细胞将遭到人体免疫系统的攻击。

第六、HIV诱导自身免疫，如gp41与细胞膜上MHCⅡ类分子有一同源区，由抗gp41抗体可与这类淋巴细胞起交叉反应，导致细胞破坏。

第七、细胞程序化凋亡：在艾滋病发病时可激活细胞凋亡（Apoptosis）。如HIV的gp与CD4受体结合；直接激活受感染的细胞凋亡。甚至感染HIV的T细胞表达的囊膜抗原也可启动正常T细胞，通过细胞表面CD4分子交联间接地引起凋亡CD4+细胞的大量破坏。

3

突变之王——

快于人类DNA万倍的突变速度

迄今为止，针对艾滋病入侵细胞的特点，人类研发了很多抗病毒药物。不过这些药物都不能彻底治愈艾滋病。经过对病毒生存周期的了解，科研人员发现抑制病毒在人体复制的蛋白酶和逆转录酶是抗病毒治疗的两个关键环节。

年，齐多夫定问世，这是第一款抑制艾滋病病毒的抗病毒药物，这是一款可以抑制艾滋病病毒逆转录酶活性的药物，随后大批抗逆转录病毒药物开始生产。不过，狡猾的病毒不久后便产生了突变，原先的药物再度丧失功能。

年，大批对抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂出现了。这些药物为何大一在全世界范围内研究抗艾滋病病毒活性提供了实验工具。临床应用发现，用药后阻断了病毒感染新的T细胞，病毒在血液中的平衡态被打破，血中的病毒颗粒快速下降。一年后他们又对血中的感染或没感染HIV的细胞数进行数理模型计算，结果惊奇地发现，血液中病毒颗粒的半衰期仅有30分钟，每一天半体内被感染的细胞就被更换一半。这个准确数据说明了为什么用药后血浆中病毒下降得如此之快。尽管HIV在体内半衰期很短，但每个病人每天产生的病毒高达10^10—10^12，大量的病毒一边被清除一边又产生，而且新病毒在复制过程中会产生很多可以逃避药物治疗的变异株。这使何大一想到，单一药物治疗可很快产生抗药性，应该针对病毒感染人体的不同环节，用三种或三种以上的药物，如抗病毒蛋白酶药物、抗病毒逆转录药物等，即通过联合用药提高治疗效果。

年，鸡尾酒疗法问世，它的诞生，可以说彻底改变了对抗艾滋病的方式。通过多种药物的联合使用，因为艾滋病病毒突变而导致的耐药性被大大降低。（注意，不是突变概率降低，只是病毒在单一位点突变之后仍然会被抑制，导致突变株未能生存）

不过，尽管如此，仍不能彻底保证艾滋病病毒完全无法应对药物。年，世界卫生组织（WHO）在发布的《版艾滋病毒耐药性报告》中指出，两种关键的抗艾滋病毒药物依法韦伦（Efavirenz）、奈韦拉平（Nevirapine）的耐药性激增，令人震惊。由于耐药病毒的出现，目前所有抗逆转录病毒(ARV)药物，包括较新的药物类别，都有部分或完全失效的风险。

所以，艾滋病病毒的突变速度无疑是治愈艾滋病的最大难点！

4

变幻莫测——在人体内东躲西藏

艾滋病病毒难以清除是因为病毒库的存在，这是HIV感染者体内的病毒加工厂，只要病毒库不清除，病毒加工厂就一直处于运作状态，源源不断的产出新的病毒，并释放到外周血中，HIV病毒库在急性感染早期就已建立，第2周即达到高值，4-6周建立完成，达到稳定水平。

由于细胞核构造的特殊性以及病毒整合到人类遗传物质等众多原因，导致根除病毒库的目标难以达成。但从目前已有相关的研究显示，通过控制病毒库的大小，可以有效维持血液中病毒检测不到的状态，极大的降低HIV感染者的传染性。

那么，病毒库究竟在什么地方呢？一般研究认为，这个病毒库有可能建立在CD8+T细胞活性较弱的肠淋巴结和静止的记忆T细胞内。

用药可以清除血液中的病毒，但一旦停止服药，病毒库内的病毒立刻卷土重来。因此，削减病毒库规模，抑制新病毒库的形成一直都是科学家们探索的目标。

希望1——基因编辑或是艾滋病病毒的阿喀琉斯之踵

年

年，一个名叫蒂莫西·雷·布朗的人突然之间便成为了全世界