肠道菌群与糖尿病的性别差异

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酶美

#肠道菌群#

在自然界，雌性与雄性个体间存在广泛的表型差异(Naqvietal.,Science,)。临床上，许多疾病的发病率、临床表现、治疗反应性、预后转归等也都存在很大的性别差异(Mauvais-Jarvisetal.,Lancet,)。这些差异在自身免疫系统疾病尤为显著，如甲亢、多发性硬化症、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等，女性远高于男性(Mohammadetal.,SciSignal,)；相反，男性死于感染性疾病的风险明显高于女性，如结核病等；即便对于流感，男性似乎亦比女性更易感(Sue,BMJ,)。另外，心脏疾病、大多数癌症所导致的死亡占比，男性均高于女性(Heron,NatlVitalStatRep,;Siegeletal.,CACancerJClin,)。在美国，阿尔茨海默病的患者中约三分之二是女性。然而，性别差异问题是否也参与代谢性疾病的发生，背后机制如何，尚需解答。

年12月6日，上海交通大医院王卫庆和王计秋团队在NatureCommunications上发表了题为Sexualdimorphisminglucosemetabolismisshapedbyandrogen-drivengutmicrobiome的研究论文，揭示了“雄激素-肠道菌群”对于不同性别糖代谢、胰岛素敏感性差异的生物学贡献及可能机制。

过去四十年，我国糖尿病的患病率呈井喷式急剧增长，患病人数居世界首位。研究团队注意到糖尿病患病率在男性与女性中也存在明显的性别差异，根据前期完成的“中国慢病及其危险因素监测”（-）(Xuetal.,JAMA,)、“中国心血管代谢与恶性肿瘤队列（4C）研究”(Luetal.,DiabetesCare,)等数据分析发现，成年男性糖尿病患病率明显高于女性，尤其是55岁之前的阶段，这提示糖尿病的发生发展可能存在性别差异的特点，且与激素水平相关。动物实验研究结果也表明雄性小鼠的糖代谢能力较雌性更差，但确切原因并不清楚。多数研究认为雌激素保护作用是贡献代谢性别差异的主要因素，但是否还存在其他因素的贡献？这些基本的临床科学问题仍不清楚。

该团队过去10年间，聚焦于肠道菌群在肥胖、糖尿病发生发展中的作用及机制。在中国青少年肥胖（GOCY）研究中，发现了一系列肥胖和代谢紊乱相关的肠道共生菌，以Bacteroidesthetaiotaomicron、Akkermansiamuciniphila等为代表的肠道共生菌明显减少，并证明Bacteroidesthetaiotaomicron菌补充后可以降低宿主谷氨酸水平，减少脂肪堆积(Liuetal.,NatureMedicine,）；而补充Akkermansiamuciniphila可以改善宿主炎症状态，改善胰岛素抵抗，减少脂肪堆积(Zhaoetal.,JMolEndocrinol,），后者已开始临床干预试验。

研究过程中，该团队发现不同性别小鼠的肠道菌群组成存在明显的差异。其中，雄性小鼠肠道菌群中Akkermansia丰度减少而Prevotella丰度增加。当使用抗生素去除肠道菌群后，成年雌雄小鼠的糖代谢能力差异消失，这提示肠道菌群可能参与了糖代谢调控的性别差异。进一步利用粪便移植实验，重建小鼠肠道菌群的性别差异，发现雌性小鼠接受雄性小鼠肠道菌群后，胰岛素敏感性变差，这提示肠道菌群可驱动胰岛素敏感性的性别差异，且雄性的肠道菌群可恶化糖代谢过程。研究人员还发现，肠道菌群及糖代谢的性别差异在性成熟之前并未出现，而是在成年后才出现，说明性激素可能是一个始动因素。

既往研究往往聚焦在雌激素，而该研究发现，糖代谢性别间差异在抗生素处理后消失，原因主要在于雄性小鼠肠道菌群清除后的糖耐量改善，而非雌性的恶化，结合雄性小鼠的肠道菌群能够恶化雌鼠糖耐量，团队推测雄性小鼠体内的雄激素也许是导致糖代谢和菌群性别差异的原因之一。为了进一步证明这一假设，研究人员对成年雄性小鼠施以睾丸切除手术，以去除雄激素的作用，发现术后小鼠糖代谢很快出现改善，肠道菌群结构也更接近于雌性小鼠；而当给予双氢睾酮再次恢复雄激素作用后，糖代谢再度恶化。并且，雄激素这种糖代谢调节作用主要依赖于肠道菌群，因为在清除肠道菌群后，雄激素诱发的糖代谢恶化作用消失。下一问题是，雄性小鼠的肠道菌群如何恶化糖代谢，研究人员进一步证明了谷氨酰胺/谷氨酸代谢可能参与雄激素、肠道菌群对糖代谢的调节：血清谷氨酰胺以及谷氨酰胺/谷氨酸比值在雄性小鼠显著低于雌性小鼠，而在无菌小鼠或抗生素清除肠道菌群后，上述差异消失；去势雄性小鼠的谷氨酰胺/谷氨酸比值高于雄性小鼠，且与雌性小鼠相近，而抗生素去除肠道菌群后此差异消失。体外试验表明，谷氨酰胺可增加脂肪、肌肉等细胞的胰岛素敏感性。在女性人群中，谷氨酰胺/谷氨酸比值（Gln/Gluratio）与胰岛素敏感性指数呈正相关关系，而与睾酮水平明显负相关。该研究首次提出了糖代谢性别差异受到“雄激素-肠道菌群”调控的观点，并初步阐明雄激素通过调节肠道菌群、谷氨酸/谷氨酰胺代谢途径调节糖代谢。

这项工作为认知糖尿病发生过程中男、女性别间不同的病理生理基础、糖尿病治疗，尤其是为缓解男性高代谢风险提供了新的思路和靶点，为今后临床依据不同性别而区分对待男、女糖尿病患者提供部分依据。当然，动物模型的发现尚需要更多的临床证据来支持，团队后续的工作将会继续回答这些问题。

事实上，在临床前的基础研究中，由于雌性动物体内存在周期性激素波动，大量研究优先选用结果更加稳定的雄性动物；而在过去临床研究中，同样由于担心周期性激素波动带来的不确定性，女性试验对象往往少于男性。一项报告指出，-年退市的10种药品中，其中8种是由于“对女性的危害高于男性”(Parekhetal.,ExpertRevClinPharmacol,)。因此，了解男、女性别在流行病学、病理生理学、临床特征、疾病进程以及对治疗反应等各方面的差异，对新药研发和临床实践至关重要。遗憾的是，既往研究更多