功能医学专业分享肠道菌群与饮食功能性营

作者

程妍奇

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编者按

肠道菌群平衡对于人体健康至关重要，在实际临床应用中，从业者应熟练掌握肠道菌群与饮食、功能性营养素的交叉作用，本文通过详述碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质、植物营养素与肠道菌群等多方面关联，可为肠道菌群干预以及预防疾病奠定理论基础，提供新的思路。

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人类肠道微生物组包括个与人类肠道相关的常驻微生物，多数为放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门及变形菌门。大多数微生物都位于消化道的远端，其生物量超过每克含量个细胞。饮食和肠道菌群之间存在着一种互惠关系，除了宿主分娩方式、健康状况、遗传背景、生活习惯等影响肠道菌群平衡外，大概50%以上菌群多样性受饮食营养的影响。饮食因素是微生物组成和功能的最有效调节剂，肠道微生物反过来影响营养的吸收、代谢和储存。

碳水化合物与肠道菌群的关系

碳水化合物是人类能量的主要来源，富含碳水化合物的食物包括谷薯类和一些水果与蔬菜，由于其改变肠道菌群的能力非常强，碳水化合物可能是被研究最深入的饮食成分。碳水化合物有两种类型：可消化和不可消化。

可消化的碳水化合物在小肠中被酶降解，例如淀粉、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖。一经降解后，这些化合物将葡萄糖释放到血里并刺激胰岛素反应。研究发现，食用葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖的受试者增加了双歧杆菌的丰度，而补充乳糖的受试者增加了有益SCFAs的粪便浓度，这个发现是很出乎意料的，因为我们经常认为乳糖是潜在的胃肠道刺激物（例如：乳糖不耐受）。

另外就是人工甜味剂（例如糖精、三氯蔗糖和阿巴斯甜）。人工甜味剂一开始是作为健康的低热量食物添加剂来销售的，但根据最近几年的研究，人们发现人工甜味剂实际上可能比天然糖更不健康。研究表明，使用所有类型的人工甜味剂比食用纯葡萄糖和蔗糖更容易引起糖耐量下降。而且有研究认为是通过改变肠道菌群来介导这种作用。例如，用糖精喂养的小鼠被发现患有肠道营养不良，而且拟杆菌的相对丰度增加，罗伊氏乳杆菌液减少。

不可消化的碳水化合物与可消化的碳水化合物正好相反，不可消化的碳水化合物（如纤维和抗性淀粉）在小肠中不会被酶降解。相反，他们会到达大肠，刺激某些微生物的生长和/或活性，有益于宿主健康。因此，膳食纤维是“微生物相关碳水化合物（MACs）”最好的来源。它们能够改变肠道环境。同时，它们也有一个很好听的名字，叫做“益生元”。

益生元的来源包括大豆、菊粉、未精制的小麦和大麦、未加工的燕麦以及不可消化的低聚糖，比如果聚糖、聚葡萄糖、低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、木糖寡糖（XOS）和阿拉伯糖，如果在饮食中增加其含量均可增加细菌总数和基因丰富度。

低聚糖/纤维素：是典型的益生元/纤维素和半纤维素（如果胶、树胶、木聚糖、葡聚糖）。我们的饮食摄入富含全谷物和麦麸时，双歧杆菌和乳杆菌会增加，而且可以抑制肠杆菌、沙门氏菌等肠道有害菌的生长，且使用低聚果糖、聚葡萄糖可减少梭状芽孢杆菌和肠球菌的种类。

抗性淀粉：主要分布在谷薯类和根茎类蔬菜中，可分为四大类（RS1～4）。可以看到抗性淀粉可增加罗氏菌属和真菌。在结直肠腺瘤患者的体内，这两种菌的数量是降低的。

不可消化的碳水化合物可作为益生元，作用于肠道微生物，以发酵或代谢成有益的化合物，例如短链脂肪酸（SCFA）。

图1：高MACs和低MACs饮食的不同代谢情景

图1显示高MACs和低MACs饮食的不同代谢情景。在第一种场景下，是一种没有单糖的高MACs饮食，碳水化合物对宿主代谢的主要贡献以短链脂肪酸（SCFA）发酵产物的形式；除了卡路里，这些分子在人类生理中发挥着不同的调节作用，以保护免受西方疾病的影响；在第二种场景下，低MACs的西方饮食不仅产生较少的SCFAs，且菌群的多样性也较少。以及以糖和脂肪的形式增加卡路里的摄入，可能协同导致了西方疾病。

SCFAs主要产生乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs改善肠道菌群的健康：

竞争性排斥，高纤维的营养会扩大共生细菌，限制病原细菌进入肠道上皮细胞；

SCFA诱导肠上皮细胞，刺激粘液的分泌；

SCFA诱导B细胞分泌IgA，IgA在维持宿主和肠道菌群以及菌群组成之间的非炎性关系中起关键作用；

肠道很容易发生溃疡，SCFA可诱导组织修复和伤口愈合；

丁酸可直接诱导T-reg细胞的数量和功能，当我们吃到过敏的食物时，更多的T-reg细胞可以起保护作用；

SCFA介导炎性体途径的激活和IL-18的产生。IL-18是一种促炎性因子，可增强NK的活性，并导致更高的IFN-??（干扰素??），但IL-18信号过高也会导致自身免疫和其他疾病；

抗炎作用——抑制NF-?b，SCFAs减少炎症趋化因子的输出，减少了促炎性标志物TNF（肿瘤坏死因子）、IL-6和NF-?b。

因此，SCFA通过促进共生细菌的扩张、减少炎症和增强抗炎过程而发挥重要作用。

蛋白质与肠道菌群的关系

蛋白质的摄入会影响菌群，蛋白质消耗量对总体微生物多样性呈正相关性。研究表明，使用乳清和豌豆蛋白提取物会增加双歧杆菌和乳杆菌；乳清蛋白会减少致病性脆弱类杆菌和产气荚膜梭菌。但食用高牛肉饮食的受试者的双歧杆菌计数可能较低，而拟杆菌和梭状芽孢杆菌的计数则增加。

肠道细菌可以合成蛋白质、氨基酸，并通过蛋白质发酵产生一系列代谢产物，已知其中一些会对宿主产生有益或有害的生理作用。

全基因组分析表明常见的的肠道细菌产气荚膜梭菌缺乏谷氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、芳香族和支链氨基酸的许多氨基酸生物合成基因。而其他梭菌属物种，例如丙酮丁醇梭菌则均有用于氨基酸生物合成的完整基因。另外，幽门螺旋杆菌、粪肠球菌和无乳链球菌也失去了某些氨基酸的生物合成途径。

谷氨酸家族：谷氨酸是所有细菌中最重要的中心代谢产物之一，大多数肠细菌都有两个主要的谷氨酸合成途径，涉及到谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和脯氨酸的合成。

丝氨酸家族：在细菌中，丝氨酸是重要的代谢产物和多种氨基酸（甘氨酸、半胱氨酸、色氨酸）的前体，它也是鞘脂、叶酸、甲烷、氰基氨基酸和丙酮酸代谢的前体，并且还参与嘌呤和嘧啶的生物合成。

丙酮酸家族：支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）具有共同的合成途径，这些途径均有来自丙酮酸代谢的中间体。这些途径如此相似，以至于所有这些氨基酸的生物合成都共享许多共同的酶。亮氨酸被证明是通过肠道细菌脆弱的拟杆菌通过羧化反应合成。

组氨酸生物合成途径的大部分工作主要是在大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌中进行。

肠道微生物群的其他特定产物直接与人类健康结果有关，例如三甲胺和吲哚丙酸。从饮食中的磷脂酰胆碱和肉碱（来自肉类和乳制品）生产三甲胺取决于肠道微生物区系，因此其血液数量因人而异。三甲胺在肝脏中被氧化成三甲胺N-氧化物，这与动脉粥样硬化和不良心血管事件的风险增加呈正相关。吲哚丙酸与膳食纤维摄入量高度相关在体外具有较强的自由基清除活性，这似乎降低了2型糖尿病的发病率。

脂肪和肠道菌群的关系

脂肪的摄入会影响菌群。脂类在小肠消化吸收比例较大，在粪便中测得的脂肪酸只有7%。在富含饱和脂质的饮食中，肠道菌群可能通过TLR信号促进炎症的产生。且高脂肪饮食会导致肠乳杆菌的减少，而丙酸杆菌和乙酸盐的产生菌的比例则更多，包括梭菌、拟杆菌和肠杆菌。

肠道菌群也会影响胆固醇的代谢过程。肠道内有些菌群可产生胆固醇氧化酶，将胆固醇氧化成胆固烯酮，进而被降解成胆固烷醇和粪固醇，随粪便排出体外，加速胆固醇的降解排泄。也可通过代谢生成初级胆汁酸，在胆汁酸水解酶的作用下产生游离胆汁酸而降低血胆固醇水平。

维生素、矿物质与肠道菌群之间的关系

首先思考一个问题：为什么维生素B12几乎都是动物来源，但素食者缺乏此种维生素的案例却很少见，答案就是-肠道菌群。

肠道微生物调节各种微量营养素的合成和代谢，例如：维生素B族可以由多种细菌合成，对合成途径的分析表明，细菌可以协同维生素B以确保生存。肠道菌群可生成的维生素有B1、B2、K、尼克酸、B12、生物素和叶酸等。

有学者研究了种细菌，发现其中40～65%的细菌具有B族的相关基因，这些细菌具有的B族合成路径各自迥异，相当多元，有些菌之间还有相互弥补的代谢途径，很有可能是共同演化之下的分工结果，共同作用达到合成B族的目的。

以合成生物素的代谢路径为例，一共需要9步，每一步涉及的酶都各司其职，产生9种不同的代谢产物，最后演变成为生物素，合成生物素的代谢途径在拟杆菌、细梭菌和变形菌门最多，贡献最大。

与维生素合成相关的菌群

双歧杆菌属和乳酸杆菌属含有叶酸合成酶，6-羟甲基-7，8-蝶呤焦磷酸（DHPPP）和对氨基苯甲酸（PABA）是肠道菌群合成叶酸的必需物质。

合成维生素B2的肠道菌群有枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌，为机体提供GTP和5-磷酸-D-核酮糖的基础上，在多种酶的作用下生成维生素B2。

生物素的合成需要庚二酰辅酶A的参与。

维生素K的生成主要是由拟杆菌属、真细菌属、丙酸菌属和蛛网菌属完成。

很多人怀有疑问——如果肠道可以合成维生素B，是否还需要补充维生素B族？即使肠道菌群合成维生素B族的能力正常，也不代表吸收没有问题。同时，维生素B族的生物利用度受到其他复杂因素的影响，所以并不能把其缺乏都归结于肠道菌群的问题上。

维生素与肠道菌群之间的关系似乎是双向的，例如：核黄素调节细菌细胞外电子的转移和氧化还原状态，而维生素D及其受体可部分通过塑造微生物生态来帮助调节肠道炎症。

在维生素、微量营养素缺乏的条件下，可能会引起主要菌门的相对变化，但也会导致菌群多样性、丰富度和基因含量的下降。而其他对微量元素不依赖的菌群，如感染噬菌体、真菌或其他真核生物的定植，会成为微生物群落结构的基础。维生素C和E缺乏会抑制拟杆菌的含量；维生素A缺乏的情况下，会增加拟杆菌的丰度；镁对双歧杆菌的生物学具有重要意义。

微量元素的缺乏可能对某些病原体有利。幽门螺旋杆菌可能会移向上皮细胞表面而克服维生素B6的缺乏（这对于其毒性和定植至关重要）；革兰氏阳性菌对镁的需求高于革兰氏阴性菌（例如大肠杆菌）。病原体用来获得生长优势的重要策略之一是促进宿主发炎，继而产生活性氧（ROS）。这改变了肠腔中的氧梯度，从而阻碍了共生厌氧细菌的存活。此外，缺乏抗氧化剂微量营养素，例如维生素C、维生素E、硒、核黄素，也使得肠道内存在较高的氧气含量。可能会耗尽常见的厌氧菌，而有益于病原体的生长。

金属是许多哺乳动物和细菌生理过程所必须的辅助因子，并且可以显著改变微生物群。锌缺乏是发展中国家腹泻的重要危险因素，增加致病菌的数量；铁是病原体生长必不可少的微量营养素，限制铁的摄入是针对病原体建立的营养免疫的有效形式。人母乳传播乳清铁蛋白（一种铁结合糖蛋白），以保护未发育婴儿的肠道免于病原体定植，婴儿补充铁可增加病原体的生长和肠道炎症。

植物营养素与肠道菌群之间的关系

植物性营养素可以通过以下方式塑造肠道菌群：十字花科蔬菜中可以获得吲哚衍生和色氨酸衍生的芳基烃受体（AhR）配体，AhR的活性对于维持肠道上皮内淋巴细胞很重要，缺乏此活性的情况下，细菌杆菌属的细菌负荷会增加。肠道菌群会降低一些有毒植物来源的化合物如草酸钙，肠道中含有分解草酸盐的细菌。多酚类物质在体内生物利用度较低，多数到达大肠与菌群相互作用产生代谢产物发挥其广泛的健康促进作用。

植物营养素

促进

抑制

茶多酚

儿茶素表儿茶素没食子酸

幽门螺旋杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、李斯特菌、绿脓杆菌的生长

蔬菜

水果

苹果、石榴提取物、花青素

乳酸杆菌、

双歧杆菌

白藜芦醇

双歧杆菌、

乳酸杆菌

葡萄籽提取物

降低PH值、

增加双歧杆菌

芦丁/槲皮素

大肠杆菌、

克雷伯氏菌、

变形杆菌

大豆类

双歧杆菌、

乳酸杆菌

总结

识别关键的营养与微生物群的相互作用，对预测性干预效果的成功与否可能非常重要。营养对于微生物群是一把双刃剑，有些营养可以建立健康的肠道菌群；但是有些营养可能会造成肠道菌群的紊乱。对于不同患者以及不同治疗周期的患者进行多种营养干预时，需要思考肠道菌群在其中的作用和影响。

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