HIV1引起的炎症影响先天免疫力并诱导

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抗逆转录病毒疗法（ART）的引入通过阻止HIV-1向AIDS的发展，大大改善了HIV-1感染的临床结果。在全球范围内，有万人患有HIV-1感染，目前有万人接受抗逆转录病毒疗法.感染后尽早进行抗逆转录病毒治疗可确保更快更有效地重建免疫系统，限制了HIV-1潜伏期的建立，并减少了病毒向血清阴性伴侣的传播。然而，HIV-1感染的总死亡率继续增加，与HIV-1感染相关的严重且威胁生命的慢性合并症（即心血管疾病，神经认知功能障碍和癌症）的发作仍然代表了尚未满足的临床需求由于异常和功能失调的免疫激活，继而导致全身性慢性炎症。实际上，某些炎症标记物和细胞因子（如白介素（IL）-6，可溶性CD14（sCD14）和C反应蛋白）的病理性高血浆水平，即使在那些接受ART-1治疗且无法检测到病毒和最佳的CD4+T恢复的HIV-1感染患者中，也会加速疾病进展和死亡。这种持续的高度炎症的病理生理学仍然是有争议的，并且在现代抗逆转录病毒时代正处于争论之中。在本期《自然免疫学》中，Wang等人为这一问题提供了新的线索，因为正在进行但在临床上无法检测到的HIV-1复制不能单独解释持续的高度免疫激活的建立。HIV-1相关肠粘膜屏障破坏的结果是，次级淋巴器官（即肠系膜淋巴结）与肠道肠微生物的长期接触增加被认为是HIV-1感染ART治疗患者的炎症导致免疫功能障碍和全身性疾病的最重要因素之一。尽管肠道微生物易位主要发生在急性HIV-1感染期间，而在抑制性ART期间却有所下降，但它从未真正停止过，在疾病的慢性期，它与较高的血浆sCD14，肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）或zonulin-1相关。这最后一种蛋白是肠屏障完整性的特定标志物，血浆中血浆蛋白量的增加与接受过ART的HIV-1感染但无法检测到的病毒血症患者的死亡率更高相关。肠上皮屏障的完整性和最佳稳态由IL-17和IL-22调节，IL-17和IL-22是两种主要由T辅助（TH）-17细胞，γδT细胞和3型先天淋巴样细胞（ILC3s）产生的细胞因子。尽管已知TH17和γδT细胞的选择性丧失都有助于肠粘膜的破坏并诱导ART抑制的HIV-1患者的炎症，但先天淋巴样细胞（ILC）的特殊作用在此过程中从未进行过研究。研究者探索ILC在肠道粘膜生理病理学上对HIV-1诱导的炎症的影响。作者首先观察到，尽管有ART诱导的病毒血症抑制，但HIV-1患者的循环ILC和肠道驻留ILC3都持续减少。血液中ILC频率降低与sCD14血浆水平升高呈负相关，而肠道ILC3含量较低与肠道组织中浸润性中性粒细胞和1型干扰素诱导的MX1+细胞频率升高相关。另外，这项研究表明循环ILC的消耗可能与IL-2，IL-4和IL-15介导的JAK3信号转导增强有关。HIV-1诱导的免疫激活和全身性炎症至少部分与肠道常住ILC3的丧失相关，也会影响生理上具有强大抗病毒效应功能的自然杀伤（NK）细胞的表型和功能。确实，在一些疫苗试验中，NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性已经对HIV-1感染产生了保护性免疫。此外，NK细胞能够通过上调活化的NK细胞受体（NKR）并分泌一系列炎性细胞因子（例如干扰素-γ和肿瘤坏死因子）来控制HIV-1感染。另一方面，HIV-1能够通过仍未知的机制从NK细胞抗病毒免疫中逃逸，这些机制会改变抑制性和激活性NKR的组成，并显着削弱其清除病毒感染靶标的能力。此外，高水平的HIV-1复制会诱导功能异常和精疲力竭的CD56-CD16+NK细胞的表达，这些细胞表达高水平的抑制性NKR。通过成功的ART6控制病毒血症，这两种现象都是可逆的。在病毒感染的情况下，NK细胞还可以发展具有增强的生存和效应功能的适应性状。本研究发现了HIV-1感染中ml-NK细胞的适应性标志和发育的其他重要的体内平衡特征，尽管关于其对HIV-1相关炎症的保护或有害影响的其他几个重要问题仍未得到解答。

参考：

1.Wang,Y.Nat.Immunol.