IASLCATSERS肺腺癌国际多学科分
2017-10-24 来源：本站原创 浏览次数：次作者：医院胸部肿瘤内科浙江省胸部肿瘤重点实验室李晖范云
范云教授简介
主任医师，胸部肿瘤内科病区主任。CSCO执行委员会委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员内科学组成员，CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员。
在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（non-smallclllungcancr，NSCLC）约占肺癌总数的80%~87%，而腺癌在NSCLC中的占比超过50%。近年来，分子生物学、靶向治疗及影像学的发展日新月异，对肺腺癌的认识亦逐步深入，年世界卫生组织（WHO）制定的肺癌病理分类标准（主要由病理学家制定）已经无法满足临床需要，年由国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）以及欧洲呼吸学会（ERS）制定了新的基于国际多学科的肺腺癌的病理分类系统。
版IASLC/ATS/ERS制定的肺腺癌国际多学科分类从基础病理着手，结合分子生物学、影像学的发展，依托大量的循征医学证据，联合多学科优势，从以下几个方面来全面定义、解释肺腺癌的国际多学科分类：①手术标本的分类；②小活检标本及细胞学分类；③腺癌的分级；④统筹使用病理学标本行分子学研究；⑤临床特征；⑥分子学特征；⑦放射学特征；⑧外科特征；⑨医疗资源不足环境中的分类；⑩新分类的TNM分期的意义。与年WHO制定的版本相比，此系统的主要更新点体现在3个方面：①重新描述和扩展了某些组织的名称，特别是对“细支气管肺泡癌（BAC）”、“混合型”等名称有较大的调整；②将手术切除标本的病理分类系统外推到小活检及细胞学标本；③强调在进行免疫组织化学检测、分子检测、影像学检查和手术时应该注意的事项。在此笔者将浅谈肺腺癌国际多学科分类的主要更新点，并结合一些文献对其3年来在临床实践中的应用加以分析、总结。
手术切除标本的病理分类
肺腺癌是一种高度异质性的肿瘤，其病理亚型的具体分类对于病理学家和临床医生来说一直是一个比较大的挑战。肺腺癌国际多学科分类通过参考肿瘤的病理形态、临床表现及分子生物学特征，对肺腺癌的亚型进行了更细致、更均质性的分类。详见表1。
主要更新
版肺腺癌国际多学科分类最重大的变化是终止使用“BAC”的概念。BAC是一类至少包含5种亚型的肺腺癌类型，各亚型在病理形态、临床特征以及分子生物学特点等方面相差甚远。新分类将其分为包含在浸润前病变及浸润性腺癌中的多个亚组，详见表2。具体重大的变化包括以下几个方面。
1.版的WHO分类中，浸润前病变只包括非典型腺瘤样增生（AAH）。版国际多学科分类将浸润前病变扩展为两个亚类，包括AAH和原位腺癌（AIS）。AAH是指发生于Ⅱ型肺泡上皮和（或）Clara细胞的轻度到中度的不典型增生病灶，一般小于或等于0.5cm。AIS在年WHO的分类中是BAC中的一种，新分类将其独立出来作为浸润前病变的一种。AIS是指局限于肺泡结构呈伏壁样生长的小腺癌，一般小于或等于3cm，无间质、血管及胸膜的浸润。虽然AIS包括非黏液性和黏液性两种，但绝大多数AIS为非黏液性，黏液性只占很少的一部分。AIS在肺腺癌中所占的比例较少，在高加索人中约有1%~5%，在亚洲人群中约有5%~8%。对于AIS来说，完全手术切除病灶可达到几乎%的无病生存率。
2.微浸润腺癌（MIA）也是从原来BAC分类中独立出来的新类型，是指单发的以伏壁样生长为主要特征、但包含小的（≤5mm）浸润病变的肿瘤，其大小一般小于或等于3cm。MIA必不出现淋巴、血管、胸膜的浸润或肿瘤坏死。与AIS类似的是，MIA几乎均为非黏液性改变，且完全手术切除病灶可达到几乎%的无病生存率。对于AIS或MIA的诊断，在没有完整的手术切除标本而只有活检或细胞学标本的情况下是无法做出明确诊断的。对于大于3cm的单发性肿块，在满足AIS/MIA其他标准同时没有证据说明超过微浸润的改变时，可使用“伏壁样生长为主的腺癌，怀疑MIA/AIS”进行描述。
3.浸润性腺癌在肺腺癌中占有70%~90%的比例，包含多种不同的组织学类型。按照年WHO的标准，大多数的腺癌被归于混合型腺癌中，这样的分类方式导致混合型腺癌这个亚类成为不确定类型腺癌的垃圾回收站，对临床及预后的指导意义荡然无存。在版国际多学科分类中，以5%的增量半定量方式记录所有可能出现的亚型，进行评估后，其中所占比例最大的一种被选择作为主要类型。
按照新分类，浸润性腺癌的主要的病理学类型包括伏壁样生长为主腺癌（LPA）、腺泡为主型腺癌、乳头状为主型腺癌、微小乳头为主型腺癌、伴黏蛋白分泌的实体为主型腺癌。LPA是一类来源于BAC的非黏液腺癌，其主要以伏壁样生长为主，并伴有：①至少1个大于5mm的浸润灶；②侵犯淋巴、血管、胸膜；③肿瘤坏死。LPA可发生在转移性肿瘤中，提示预后较好。腺泡为主型腺癌及乳头状为主型腺癌在年的WHO分类中已经包含，不再赘述。微小乳头为主型腺癌是新出现的一种病理类型，是以乳头状的成簇生长，可单独或附于肺泡壁生长，一般缺乏纤维血管轴心，该类型肿瘤和伴黏蛋白分泌的实体为主型腺癌类似，预后较差。伴黏蛋白分泌的实体为主型腺癌主要成分为成片的多边形肿瘤细胞，缺乏可识别的腺癌表型，如腺泡、乳头状、微小乳头状或伏壁样生长的结构。需要注意的是对于该类型与鳞癌以及大细胞癌的区分，免疫组化是其中一种重要的识别手段。
4.腺癌组织学变异型包括浸润型黏液腺癌、胶质样腺癌、胎儿型腺癌及肠型腺癌，去除了透明细胞及印戒细胞癌的分类。
浸润型黏液腺癌来源于原来的黏液性BAC，研究表明非黏液性BAC与黏液性BAC在细胞类型、免疫组化表型、影像学表现以及分子生物特征方面差异较大。76%的黏液性BAC与KRAS突变密切关系，EGFR突变几乎不存在；而非黏液性的AIS/MIA/LPA腺癌EGFR突变比例达到45%，KRAS的突变比例只有13%。因此在版的国际多学科分类中，因黏液性BAC常含有较多的浸润性成分，将其重新归为浸润型黏液腺癌。
胶质样腺癌是一种浸润性的腺癌组织学变异类型，年WHO分类中的黏液囊腺癌（较少见的病理类型）归入此类型中。胎儿型腺癌在年WHO分类中已经存在，该类型常存在于较年轻的患者中，同时可能出现β-catnin基因的突变。肠型腺癌是腺癌变异型中新增加的一种类型，该类型肿瘤的细胞形态和免疫组化特征与结直肠腺癌类似，并常常含有类似于原发性肺腺癌的成分，在肺腺癌中比例较少，须注意与原发胃肠道肿瘤的肺转移灶相鉴别。
透明细胞及印戒细胞癌作为一种细胞学改变，在多种组织学类型中均有出现，同时并无证据显示其与实体亚型的临床意义密切相关。因此在病理报告中，透明细胞及印戒细胞可被提及，但不能作为独立的病理类型存在。
肺腺癌国际多学科分类的临床应用
肺腺癌病理亚组的分型对于临床实践具有重要的指导意义。
首先也是最明显的影响是对TNM分期的影响。多篇文献报道可以使用浸润性病灶的大小而非整个肿块大小作为T的分类依据，同时其可作为手术切除患者总生存的独立预测因子。新的TNM分期很有可能会把AIS及MIA从T1期肿瘤中独立出来，归入Tis或Tmi阶段。
其次，多学科病理分类最重要的意义在于对患者预后的预测以及其他潜在的预测功能。多学科病理分类对患者预后的影响最早见于年的报道。名Ⅰ期接受手术的患者，根据其5年无病生存率分为3组：AIS和MIA的患者5年无病生存率为%，属于低级别组；中等级别组包括非黏液性LPA、乳头状为主型腺癌、腺泡为主型腺癌，其5年无病生存率分别为90%、83%、84%；而高级别组包括实体为主型腺癌（70%）、微小乳头状为主型腺癌（67%）、浸润型黏液腺癌（76%）。综合分析，高、中、低级别3组的5年无病生存率分别为%、84%、71%，显示出明显不同的预后；进一步的多因素分析证明，病理学分类可作为提示预后的独立因素区别高级别与中低级别的肿瘤。随后的多篇关于病理分类与预后关系的研究证实了多学科病理分类作为独立的预后预测因子的重要性。
除了对患者的预后有重要提示意义以外，国际多学科病理分类还存在其他潜在的预测功能。有研究报道病理分类与术后辅助化存在明显的相关性。微小乳头为主型腺癌和实体为主型腺癌的患者［风险比（HR）0.58］接受术后辅助化疗后，其无病生存时间的获益明显大于腺泡为主型及乳头状为主型腺癌（HR1.12）。
最后，国际多学科分类对于肺部肿瘤的手术治疗有潜在的影响。肺叶切除联合系统性淋巴结清扫或摘除是早期NSCLC手术治疗的基石，而对于病灶小于2cm和周围性的结节，局限性切除可能会逐步替代肺叶切除，但目前尚未有系统的研究报道。Nitadori等利用国际多学科分类发现在接受局部切除术的小病灶（＜2cm）患者，若肿瘤组织中包含大于或等于5%比例的微小乳头状腺癌，其复发比例更高（HR3.11）。中国学者的研究也证明在腺癌患者中，微小乳头型可能是一个新的、潜在的不良预后因素。毫无疑问，相关临床研究的陆续开展必将会对肺腺癌的手术治疗策略产生深远的影响。
活检标本及细胞学标本的病理分类
与手术切除标本相比，肺腺癌的异质性降低了活检及细胞学标本病理确诊的准确性。然而，由于多数肺癌患者发现时已经中晚期，几乎没有获得手术切除标本的机会，活检或细胞学检查成为临床上确诊肺癌的重要方法。因此，对于活检及细胞学标本的病理学分类进行准确的定义并制定统一的标准显得尤为重要。国际多学科病理分类首次对应用活检或细胞学标本进行肺癌的病理诊断制定了标准术语。
主要更新
在应用小标本的诊断中，WHO分类对腺癌与鳞癌的诊断是被借鉴的。对于肺腺癌来说，首先推荐尽可能地具体描述肺腺癌的特征如伏壁样生长、腺泡样、乳头状、微小乳头状、实体性、黏液性。在肿瘤的细胞形态不符合典型的腺癌或鳞癌细胞学特点的情况下，应用免疫组化进行进一步分类是必要的。但是，统筹使用小的活检或细胞学标本非常重要；尽可能使用最少量的标本做出正确的诊断，从而为潜在的分子检测保留更多的肿瘤组织。目前，TTF-1是腺癌的最佳独立标志物，有助于在75%~85%的肺腺癌中证实肺部原发灶的来源。P63一直被认为是鳞状细胞样组织学可靠的标志物，CK5/6也有一定作用。如果肿瘤通过细胞形态及免疫组化染色仍无法被归类则描述为未分类的非小细胞肺癌（NSCLC-NOS）。理想情况下，NSCLC-NOS的诊断应小于5%，并尽可能避免使用该诊断。另外，有部分肿瘤的细胞形态或免疫组化染色可能同时表现出腺癌和鳞癌的特征；但要注意，高达1/3的腺癌P63免疫组化染色可阳性，故在缺乏鳞状细胞形态学表现的肿瘤中，几乎所有显示P63及TTF-1共表达的肿瘤都是腺癌。不过肿瘤也有可能是腺鳞癌，但腺鳞癌的诊断一般应用于手术切除标本，且在两种成分至少各占10%的前提下，不推荐在小标本中诊断腺鳞癌。
国际多学科分类的活检及细胞学标本的病理分类的临床应用
国际多学科分类制定的小标本病理学分类的准确定义和统一标准对于中晚期NSCLC患者接受合适治疗极为必要。病理学分类，尤其是区分腺癌还是鳞癌，直接决定了转移性NSCLC患者的治疗策略。存在体细胞EGFR基因活化突变及ALK基因重排的患者，接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物或间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的治疗时表现出明显获益。这在很大程度上改变了肺癌的治疗历史，目前已经成为优于化疗的首选治疗方式。就目前的靶向治疗而言，多数药物只针对腺癌患者，针对鳞癌的靶向治疗进展较少。而腺癌中类似KRAS突变这样的体细胞突变，虽然跟临床预后关系密切，但目前仍缺乏行之有效的药物。因此，对于病理分类为腺癌、NSCLC倾向腺癌及未分类的NSCLC患者，进行EGFR突变及ALK基因重排的检测是强烈推荐的；而对于肺鳞癌的患者尤其是长期吸烟的鳞癌患者，则不推荐进行EGFR突变及ALK基因重排的检测。
这种选择性基因突变检测的临床应用价值很大。首先，病理学分类是决定分子检测的关键；其次，免疫组化标本的多学科统筹管理和合理利用对于保留足够的样本以备后续的基因检测意义重大；最后，对于腺癌标志物表达阴性、较弱或不能确定鳞癌标志物的表达情况，推荐使用“非小细胞肺癌、未分类（NSCLC-NOS）”这个诊断，而避免使用“NSCLC，倾向鳞癌”，这样可给予这部分患者接受基因检测的机会。
对于临床实践而言，国际多学科分类的另一项应用即是肺腺癌的主要病理学亚型与肿瘤基因背景的相关性。研究显示，80%~%的MIA存在KRAS突变，而不存在EGFR突变；实体型和黏液型腺癌与EFGR突变呈负相关；伏壁生长型KRAS突变的几率较低；含有印戒细胞的实体型腺癌和存在筛状形态的黏液型腺癌与ALK基因的重组呈正相关。虽然以上的相关性多有被报道，但不能作为确定EGFR基因突变和ALK基因重组的证据。因此，对于不存在EGFR基因突变或ALK基因重组的患者来说，病理分类尤其是在区分腺癌或鳞癌上，意义依然重大。另外，在治疗上，培美曲塞在腺癌患者中的有效率明显高于鳞癌患者，因此推荐在腺癌中使用培美曲塞；而贝伐珠单抗治疗在鳞癌患者中可导致致命性大出血，考虑到安全性，贝伐珠单抗也是推荐在腺癌中使用。
基于以上的信息，尽可能进行准确的病理学分类对于中晚期肺腺癌患者治疗策略的制定意义重大，在此方面，病理科医生任重道远。
结语
年IASLC/ATC/ERS国际多学科肺腺癌病理分类综合了病理、临床、影像、分子生物学等多方面的进展，对手术切除标本进行了重新分类，消除了年WHO标准中模糊不清的分类，并首次对活检标本和细胞学标本的病理分类进行了准确定义，制定了统一的诊断标准，近3年来的相关研究及临床实践验证了此分类的重要性。在此基础上，WHO今年出版了第四版的肺癌病理分类。目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、版《中国原发性肺癌诊疗规范》中有关肺腺癌的病理分类亦基本参照国际多学科分类。相信该分类的应用将会进一步改变肺腺癌的临床治疗策略及未来的研究方向，并会对组织标本多学科统筹管理及诊断特异性的提高产生巨大的推动作用。
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