科技前沿陈列平等合作总结基于肿瘤坏死

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25年前，IgnacioMelero课题组报道了激动剂抗CD单克隆抗体根除移植小鼠肿瘤，因为它增强了CD8+T细胞抗肿瘤免疫。小鼠模型表明，抗CD激动剂抗体与各种其他疗法协同作用。在临床中，激动剂抗体urelumab显示出抗黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤的单药活性，但在一小部分患者中引起严重的肝脏炎症。CD的信号域包含在已批准的嵌合抗原受体中，具有持久性和有效性。针对肿瘤的新一波CD激动剂，主要基于双特异性结构，正处于早期试验阶段，并显示出良好的安全性和临床活性。

年12月28日，西班牙应用医学研究中心IgnacioMelero及陈列平等团队合作在CancerDiscovery（IF=38）杂志在线发表题为“CD(4-1BB)-BasedCancerImmunotherapyonIts25thAnniversary”的综述文章，以纪念CD(4-1BB)的癌症免疫治疗25周年。CD(4-1BB)是T细胞和自然杀伤淋巴细胞的共刺激受体，25年前发现其活性可用于癌症免疫治疗策略。在最初的尝试遇到了不可接受的毒性之后，新的一波结构对CD的激动作用正在患者中开发，提供了临床和药效学活性的迹象，并具有可耐受的安全性。

ByoungKwon团队从遗传学上寻找由激活的但不是静止的T淋巴细胞表达的分子。编码跨膜蛋白的cDNA被命名为4-1BB，并克隆小鼠和人类同源物允许产生单克隆抗体(mAb)，最终导致该蛋白的发现，并将其命名为CD，成为肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR)基因家族的新成员，称为TNFRSF9。这些抗体在功能上能够增强增殖和细胞因子的产生，同时减轻T淋巴细胞培养中的细胞死亡。

RobertMittler团队证明，使用激动剂抗CD单抗在体内人工共刺激CD8+T细胞能够通过CD4T细胞依赖机制增强CD8+T细胞反应，同时减弱体液反应。其他研究报道了输注anti-CD激动剂单克隆抗体能够根除许多已建立的可移植小鼠肿瘤，包括来自Ag和P细胞系的肿瘤。在每种情况下，抗肿瘤效果都需要小鼠体内存在CD8+T细胞，而对自然杀伤(NK)和CD4T细胞的需求是肿瘤模型依赖的。

与此同时，Immunex公司的科学家能够克隆CD的TNF家族天然配体，称为CDL(4-1BBL,TNFSF9)，它也作为三聚体分子对T淋巴细胞产生共刺激作用。IgnacioMelero团队在小鼠模型中发现，表达CDL的小鼠肿瘤细胞转染物增强了CD8对自身和对未转染的相伴物的抗肿瘤免疫反应，如果同伴共刺激配体CD80共转染以刺激CD28，这种免疫反应会增强。如果将包含跨膜结构域的抗CD单抗单链可变片段(scFv)转染到可移植肿瘤细胞系，而不是CDL片段，则上述结果会得到改善。重要的是，这种作用可以通过瘤内注射编码这种工程表面scFv抗体的腺病毒或4-1BBL来对抗已建立的肿瘤。

图1.CD(4-1BB)癌症免疫治疗的主要发现和发展时间表（图源自CancerDiscovery）

这些实验是先前描述的与腺病毒转移的抗病毒CD8+T细胞反应的4-1BBL共刺激的应用。这些发现与CTLA-4拮抗剂抗体阻断能够根除一种特定的可移植结肠癌的报道不约而同。在这方面，CD单抗的治疗应用开辟了激动剂免疫调节单抗的领域。

图2.CD分子生理学示意图（图源自CancerDiscovery）

总的来说，基于CD的方法在成功应用于CAR-T细胞之外，对癌症免疫治疗有很大的希望，希望在患者中达到一致的疗效。临床科学和药物开发往往是不可预测的，但目前学术界和工业界在CD为基础的免疫治疗方面的努力，以及新一波CD激动剂化合物的初步报告，预示着光明的未来，这将是25年持续转化研究努力的成果。

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