恶性肠梗阻患者的代谢紊乱

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1罗贵娟，2缪明永(1海军医院肝胆内科，上海；2海军军医大学基础医学院生化教研室，上海）

摘要：恶性肠梗阻是由恶性肿瘤引起的小肠或大肠梗阻，常见于卵巢癌及胃肠道肿瘤患者。恶性肠梗阻是由于肿瘤压迫、肿瘤细胞浸润自主神经、副肿瘤综合征或药物因素导致的急性或慢性肠道梗阻，是晚期肿瘤患者常见的致死性并发症之一。本文综合国内外进展探讨恶性肠梗阻患者的代谢紊乱情况及其机制，得出以下提示：恶性肠梗阻不仅引起葡萄糖、蛋白质、脂肪酸等宏量营养素的代谢紊乱，还会引起微量营养素代谢异常等。造成代谢紊乱的机制主要有肠道功能紊乱，肠道局部甚至全身发生炎性反应，肠道菌群紊乱及缺乏有效的营养治疗等因素。恶性肠梗阻患者发生代谢紊乱可能加剧肠梗阻的发展，更与患者的预后显著相关。临床决策中医生应重视患者的代谢情况，认识到代谢紊乱对恶性肠梗阻患者预后的影响，积极纠正代谢紊乱，提高患者的预后及生活质量。关键词：恶性肠梗阻；宏量营养素代谢紊乱；微量营养素代谢紊乱；炎性反应；肠道菌群紊乱；营养治疗肠道是人体吸收营养物质的主要门户，同时也是维持内稳态的重要屏障。肠梗阻是晚期肿瘤尤其是卵巢癌及胃肠道肿瘤患者的常见并发症之一。恶性肠梗阻的病理、生理过程包括消化道分泌物增加、第三间隙体液引起血容量不足，从而导致肠蠕动功能下降、肠上皮损伤和炎性反应发生。肠道不能正常行使其功能，导致机体内发生多种物质代谢紊乱及菌群失调等。本文旨在通过分析目前针对恶性肠梗阻患者代谢情况的研究报道，较全面地总结恶性肠梗阻患者的代谢紊乱情况及代谢相关指标在患者预后评估中的重要作用。1恶性肠梗阻患者的代谢紊乱1.1宏量营养素代谢紊乱恶性肿瘤患者合并肠梗阻后，肠黏膜对葡萄糖、蛋白质、脂肪等基础营养物质的吸收功能显著下降，而分泌功能增加。葡萄糖是重要的能量底物，长期禁食会引起糖原分解增加，糖异生过程加速，肠道菌群紊乱加剧糖代谢异常。KeeleyJA等[1]发现肠梗阻缺血患者血糖水平明显高于对照组。恶性肠梗阻患者不仅对营养物质的吸收功能减弱，还同时增加能量消耗。早在年，GadducciA等[2]发现肿瘤组织产生大量促分解物质如脂肪动员因子、蛋白水解诱导因子，导致患者体内糖代谢及脂肪酸代谢水平上升，患者静息能量消耗(restingenergyexpenditure,REE)增加，引起营养不良及恶液质。其后有较多研究揭示胃肠道和妇科肿瘤患者出现厌食及肠梗阻，其特征为REE，肌肉质量下降和蛋白质分解代谢增加[3]。恶性肠梗阻导致大量储存的脂肪消耗，而脂肪酸氧化过程不是无限的，因此机体会调动氨基酸、甘油和乳酸等进行糖异生作为能量供应者[4]。而糖异生增强会消耗能量，这是肿瘤患者包括恶性肠梗阻患者静息能量升高的重要机制之一。肠梗阻患者的代谢状态与未发生肠梗阻患者有显著差异：肠梗阻患者中一组血清氨基酸(苏氨酸、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)浓度显著偏低；血清花生四烯酸显著升高[5]。小肠是血瓜氨酸的主要来源，肠梗阻后小肠上皮遭到破坏，小肠组织和血循环中瓜氨酸水平可反映残存的小肠上皮细胞数量，瓜氨酸水平越低提示小肠上皮损害越严重[6]。在一项结直肠癌术后患者的前瞻性病例对照研究中发现在术后初期血浆瓜氨酸水平显著降低[7]。乳酸是肠屏障功能受损导致的肠道衰竭和内毒素血症的敏感标志物[8]。JuelIS等[9]发现肠乳酸可评估肠梗阻严重程度及恢复情况。肠道对腹内高压非常敏感，因为内脏低灌注会导致肠道缺氧及代谢性酸中毒。因此ParragaRos等[10]提出可通过黏膜内PH值、乳酸评估肠梗阻时肠黏膜损伤程度。当肠黏膜损伤严重时，黏膜内PH值明显降低，乳酸水平升高。1.2微量营养素代谢紊乱恶性肠梗阻还可引起微量营养素的缺乏，继而导致肠梗阻加重或机体各系统的继发性损害。肠梗阻导致病理、生理改变：①胃、胆汁等分泌物刺激阻塞部位近端肠道分泌；②肠腔中水和钠的吸收减少；③肠腔内水钠分泌增加；④肠壁及周围炎性反应加剧液体分泌。当胃肠道分泌物在肠腔积聚，再吸收过程失败时，肠道继续流失液体和电解质，导致恶性的“扩张-分泌-扩张循环”[11]。呕吐导致机体丢失钾离子、氢离子及氯离子，严重的脱水会刺激肾小管重吸收碳酸氢盐并失去氯，导致代谢性碱中毒的发生[12]。肠梗阻时近端肠道扩张，分泌物和气体会增加管腔压力，静脉回流受阻加剧水肿和充血，动脉血流受阻导致肠缺血，局部酸性代谢产物增加，引起代谢性酸中毒[13]。负责吸收营养物质和水、电解质的转运体需依赖氧气才能发挥转运功能，而肠梗阻会导致梗阻部分肠腔灌注不足及缺氧，出现电解质紊乱[14]。史长法等[15]发现低血钠发生者占68%，同时合并低氯血症者占38%，近11%的患者合并有低血钾，部分肠梗阻患者存在低血钙及低血镁。ScripkoVD等[16]研究了急性肠梗阻患者的铜代谢情况。发现患者全血和血清中的铜含量均显著下降，而肠道通畅后铜含量逐渐增加。1.3代谢相关指标意义代谢相关指标如前文提到的乳酸、瓜氨酸等在患者病情分析及预后评估中有着重要意义，见表1。在复发性妇科恶性肿瘤所致肠梗阻中，白蛋白与患者的总生存时间正相关[17]，白蛋白明显低于正常水平与恶性肠梗阻患者死亡率显著相关。HenryJC等[18]通过一项回顾性研究发现低蛋白血症(OR=1.60;P0.)与患者较短的总生存时间相关；另外腹水、高白细胞水平等亦为预后危险因素。作为重要代谢物的脂肪酸也在恶性肠梗阻患者的预后评估中具有重要的意义。我国多项研究发现脂肪酸结合蛋白(fattyacid-bindingprotein,FABP)等指标提示肠缺血及肠坏死[19]。2代谢紊乱的可能机制2.1肠道病理、生理及功能紊乱恶性肠梗阻最早最直接影响的是肠道功能，肠蠕动功能障碍是恶性肠梗阻最突出的局部病理变化之一，引起恶心、呕吐等症状。肿瘤浸润神经、副瘤综合征等引起的肠梗阻多为慢性肠梗阻，平滑肌细胞、间质卡哈尔细胞等遭到破坏，炎性反应引起大量淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等浸润神经肌肉接头，非炎性反应如线粒体功能紊乱引起严重的肠运动障碍[20]。肠道不仅是营养物质吸收的主要场所，还通过触发神经体液反馈机制，调节物质代谢。当肠梗阻导致肠道功能紊乱时，尽管肠表面积增加，但是扩张的肠管每单位表面积的吸收能力明显降低，营养物质吸收明显受阻，导致机体发生代谢紊乱，另一方面，由于支链氨基酸、葡萄糖等在维持肠道屏障功能及肠道稳态中发挥着重要作用，因此代谢紊乱反过来会进一步加重肠道功能紊乱[21,22]。2.2炎性反应肠梗阻不仅引起肠蠕动功能改变，肠道屏障也遭到破坏，肠壁灌注可能会减少，导致进行性肠缺血和坏死，黏膜缺血促进壁内细菌入侵，引发炎性反应。炎症因子可导致胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低等，从而抑制葡萄糖摄取、丙酮酸氧化分解，同时炎症因子可促进脂肪动员，抑制外源性脂肪摄取和脂肪酸进入线粒体等，促进骨骼肌分解等。这导致血糖和血脂升高、骨骼肌分解加速[23]。在肠梗阻大鼠的肠腔中发现存在严重的炎性反应，且伴随大量白蛋白渗出[24]。有研究发现肠梗阻会导致体内氧化还原平衡被打破，氧化应激引起炎性反应，加重肠梗阻及代谢紊乱[25]。LuRh等[26]在肠梗阻近端出现大量超氧阴离子，而超氧阴离子早已被证明与胃肠道炎症密切相关。当补充超氧化物自由基清除剂超氧化物歧化酶可显著改善肠梗阻引起的肠扩张和黏膜损伤。FiroozmandE等[27]发现需要接受手术治疗的缺血性肠梗阻患者其IL-6水平显著高于可保守治疗组。炎症标志物对恶性肠梗阻的诊断及预后评估都有重要的意义[28]。EtoS等[29]研究发现肠梗阻患者的白细胞计数、C反应蛋白和中性粒细胞与淋巴细胞之比明显高于对照组。朱鹏程等[30]同样发现炎症标志物降钙素原是结直肠癌患者术后发生肠梗阻的早期预测指标。2.3肠道菌群紊乱肠道菌群被认为是人类的“第二基因组”，可影响宿主的胃肠道生理功能、新陈代谢、营养和免疫功能等[31]。正常情况下，肠上皮细胞之间的紧密连接及免疫细胞均对肠道内细菌及其产物进行了阻挡及限制，但发生恶性肠梗阻后，肠道屏障功能受到损害，肠道内的细菌负荷可能会超过宿主防御能力，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、念珠菌和肠球菌等较易发生易位，肠道正常生态平衡遭到破坏[32]。早在年，FukushimaT等[33]在所有肠梗阻患者的肠液中均检测出较高浓度的短链脂肪酸及大肠埃希菌、变形杆菌等。碳水化合物可在肠道多种菌群的催化下生成短链脂肪酸，且随着临床干预对患者症状的改善，短链脂肪酸浓度逐渐下降。HegdeS等[34]发现从门级别来看，变形杆菌和肠杆菌的丰度在肠梗阻模型中显著增加；从目级别来看，乳酸杆菌的丰度降低而变形杆菌的丰度提高，即肠梗阻的患者体内维持肠道稳态的菌群减少，相反有害菌群丰度增加，促进了肠梗阻的进展。肠道菌群失调所引发的内毒素血症和低程度炎性反应以及糖脂代谢相关的信号通路异常均会不同程度地影响机体代谢[35]。恶性肠梗阻患者出现肠道菌群紊乱后是否促进原发肿瘤的进展还有待进一步的研究，同时肠道菌群紊乱如何通过肠-肝轴影响肝脏代谢也需更多的实验研究。2.4营养治疗缺乏营养不良常与肠功能紊乱、肿瘤患者免疫力下降、急性期反应及较高的病死率显著相关[36]。Gallardo-ValverdeJM等[37]发现恶性肠梗阻患者的体重、皮褶厚度及上臂中肌围明显低于非梗阻患者；肠梗阻患者前白蛋白[(0.±0.)g/Lvs(0.±0.)g/L;P=0.0]及总胆固醇水平[(.9±28.7)mg/Lvs(.3±49.6)mg/L;P=0.]均明显低于未梗阻患者，提示恶性肠梗阻患者由于缺乏有效的营养治疗导致体内蛋白质、胆固醇等物质代谢发生紊乱，急性期反应物增加，患者死亡风险增高。因此，肠外营养是恶性肠梗阻临床决策中重要的措施之一[38]。杨光[39]研究发现营养干预不仅可改善结肠癌不全性肠梗阻患者的营养状况，还可有效降低肿瘤负荷。肠上皮通过肠内营养物质的供应维持正常的结构和功能。谷氨酰胺是哺乳动物小肠的主要代谢燃料，对胃肠道黏膜具有重要的营养作用。ChangT等[40]利用肠梗阻动物模型发现谷氨酰胺可减少梗阻时肠腔分泌，并改善了由肠梗阻造成的黏膜损伤。精氨酸、瓜氨酸等尿素循环中间产物也是肠道免疫功能的重要调节因素，可保护肠道黏膜完整性，调整免疫反应，减轻肠道菌群移位[41,42]。3总结肿瘤患者合并肠梗阻后，不仅引起葡萄糖、蛋白质、脂肪酸等宏量营养素的代谢紊乱，还会引起微量营养素代谢异常等。造成代谢紊乱的机制主要有肠道功能紊乱，肠道局部甚至全身发生炎性反应，肠道菌群紊乱及缺乏有效的营养治疗等因素，见图1。临床上对疑似恶性肠梗阻的患者的评估指标不仅应包括全血细胞计数及影像学评估，还应