儿童急性血源性骨髓炎的诊治进展

急性血源性骨髓炎（acutehematogenousosteomyelitis,AHO）是儿童最常见的骨骼肌肉系统感染。儿童AHO的诊断及治疗对临床医生是一个巨大的挑战。首先，儿童患者往往无法提供准确的病史，虽然父母可以发现孩子的异常行为，但他们无法向医生准确描述。其次，此类患者血培养阳性率并不高，而某些细菌如金格杆菌需要特殊技术才能培养出来，使得AHO的早期诊断比较困难。此外，儿童这些疾病的发病率和病情严重程度存在很大的地域差异，不同区域间有不同的治疗建议。儿童AHO的诊治过程通常涉及各个学科，包括急诊科、儿科、传染病科、骨科、重症医学科、放射及影像学科、麻醉科、检验科、护理学和药学。因此，医生们往往需要具备各个专业的相关知识才能对儿童AHO患者进行及时、全面、准确的诊断和有效的处理。本文从儿童AHO的发病机制、细菌学、诊断及治疗等方面作一全面阐述，旨在帮助不同岗位、不同科室的医生更加深刻地认识和理解这一疾病。

儿童AHO的发病机制与细菌学

血源性骨髓炎按发病时间可分为3类：AHO，发病2周以内；亚急性血源性骨髓炎，发病2周至3个月；慢性血源性骨髓炎，发病时间超过3个月[1]。另外，AHO可按发病年龄及感染地点因素进行分类，这种分类方式可帮助判断可能的致病菌及选择经验性抗生素（表1）[2]。

儿童AHO的发病机制主要有两种假说，即经典假说和骨膜假说。经典假说：血液里的细菌定殖在机体长骨生长板附近的终末小动脉。儿童的免疫系统抵抗力弱，不能抵抗这些细菌，从而导致局部炎症发生，髓腔压力增高，导致毛细血管窦及毛细血管受压，引起骨梗死，脓肿形成[3]。骨髓内脓肿的逐渐积累会增加压力。骨髓压力的增加使得感染向骨皮质和骨膜下扩散，从而可形成化脓性关节炎，骨膜下脓肿及皮肤窦道（图1）。骨膜假说：近年来，一些学者对AHO患者进行早期超声检查，发现84%（/）的患者存在骨膜下脓肿。早期出现的骨膜下脓肿并不能被经典的AHO发病机制理论所解释。因此，他们提出感染的起点是骨膜区，而不是干骺端的骺板下。骨膜区域是炎症开始的起点，随后形成骨膜下脓肿，进一步侵蚀骨组织[4]（图2）。

图1感染扩散至邻近关节形成化脓性关节炎（A）；感染穿透骨皮质，形成骨膜下脓肿（B）；感染穿透骨皮质及骨膜，形成窦道（C）

图2急性骨髓炎骨膜下脓肿的超声表现，箭头所示为骨膜下脓肿

全世界AHO的发病率为1/~1/。下肢发病率高于上肢，最常见的部位为股骨（23%~29%），其次为胫骨(19%~26%)、肱骨（5%~13%）和骨盆（3%~14%）[5]。单骨受累较多灶性感染更为常见。常发生于5岁以下儿童，男孩较女孩多见[6]。

儿童AHO的致病菌有金黄色葡萄球菌、链球菌、肠杆菌、金格杆菌、流感嗜血杆菌、厌氧菌、格兰阴性杆菌、淋病奈瑟菌和念珠菌。金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus,MRSA）是儿童AHO最常见的致病菌[6]。近年来，随着先进诊断方法的应用，金格杆菌逐渐成为3岁以下儿童骨关节感染病因学中的重要生物之一[7]。金格杆菌主要导致化脓性关节炎，仅有15%的患者表现为骨髓炎[8]。必须强调的是，大多数AHO患者的致病细菌仍不清楚[9,10,11]。

儿童AHO的诊断

在新生儿中，AHO的临床表现不典型，需要高度重视，如换尿布时或者被动活动肢体时轻微的哭闹。新生儿患者比较特殊，发烧往往不是其主要的临床表现[12]。儿童AHO常表现为易怒，拒绝进食。另一种表现是急性发热，并伴有"假性麻痹"（如不能进行肢体活动）[13]。新生儿和幼儿发病危险因素包括早产、脐导尿、已有骨或尿路疾病、皮肤病和耳部感染[14]。儿童患者的父母诉说病史时可能会误导医生，将其表现与创伤史联系起来[15]。儿童AHO患者通常有一个病态的外貌，常伴有高热。主要的临床症状是受累骨的急性、剧烈疼痛，尤其是干骺端区域，最常见于股骨远端和胫骨近端。在后期可能会出现患肢肿胀，患者拒绝肢体检查或活动。部分儿童患者因下肢疼痛拒绝走路或跛行[16]。

AHO患者的感染指标如C反应蛋白（C-reactionprotein,CRP）和红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）常升高。外周血白细胞计数同样升高。CRP升高迅速，在发病48h内达到高峰，经有效抗生素治疗后6h内下降，一般在7~10d恢复正常，所以其是监测疾病转归的重要指标。虽然CRP是评估AHO的有用指标，但其在类风湿关节炎、狼疮、肿瘤、滑膜炎等疾病中也可能升高。ESR升高缓慢，一般在发病3~5d后达到高峰，2~3周内逐渐下降，恢复正常往往需要在有效抗生素治疗6周后，所以其可帮助确定治疗感染的持续时间[17]。ESR和CRP的敏感性为98%；然而，其特异性很低[18]。如果ESR和CRP均在正常范围内，诊断为AHO的可能性要小很多；但由于新生儿和年幼的儿童免疫系统发育不完全，感染可能不会引起预期机体的免疫反应，CRP、ESR、白细胞计数等指标也有可能在正常范围内，因此我们对这些指标的解释应格外小心[19,20]。

如果患者的临床表现允许，应在使用抗生素之前取标本送细菌培养。大多数研究表明，对患者使用抗生素会影响细菌培养的阳性率[21,22]。细菌培养有多种选择，血培养的阳性率不高，为30%~50%[1,3]。在无发热等症状的新生儿AHO患者中，血培养阳性对其诊断意义重大[16]。病灶穿刺细菌培养阳性率为47%~90%。超声或CT引导下穿刺可增加其阳性率[21,23]。手术取病灶细菌培养的阳性率高达86%。如果需要手术治疗，应取组织样本进行培养，以增加病原体识别的可能性[21]。然而需要注意的是，细菌培养阴性并不能排除骨髓炎，对于6个月至5岁的患者，需要考虑金格杆菌感染，这种细菌不能在常规使用的培养基上生长，但可以通过分子测试或核酸扩增分析来识别[23]。

儿童AHO患者的X线片并不能看出骨质的改变。有些患者通过X线片仅发现轻微软组织肿胀。骨受累表现通常延迟，仅可在7~21d后发现[24]。超声检查可以显示早期肿胀的软组织及骨膜病变。对于诊断化脓性关节炎、骨膜下脓肿或者关节积液，超声检查具有重要意义。然而，超声检查不能评估骨髓内的病变，对AHO的诊断意义不大[25,26]。磁共振成像（magneticresonanceimagine,MRI）正逐渐成为确诊AHO的首选成像方式。除了确定受影响的部位，MRI在确定软组织受累、描绘骨和软组织脓肿及显示同时存在的关节病变（如积液或滑膜炎）方面也有一定作用[27]（图3）。骨扫描是另一种对AHO非特异性但高敏感性的检测方法。骨扫描的辐射大，这使得其在临床应用较少。然而，其对定位脊柱和骨盆骨髓炎特别有帮助、尤其适用于多发性骨髓炎[28]。正电子发射断层摄影是一种新的检测方式，其对成人骨髓炎的敏感性为97%，特异性为95%。正电子发射断层摄影成像优于MRI，可在MRI表现难以解释的情况下区分骨愈合反应和骨感染[29]。

图3股骨磁共振成像T2加权像示股骨远端髓内高信号（髓内脓肿）与骨膜下高信号（骨膜下脓肿）

图4Copley减压手术后置管冲洗引流：箭头所示a为冲洗管，b为引流管

图5Copley减压手术后植入抗生素硫酸钙，术后不置管冲洗引流，箭头所示为硫酸钙

儿童AHO的治疗

儿童患者在药物动力学方面与成人不同，且在不同年龄的儿童之间可能存在显著差异。如在婴儿（1个月至1岁）、儿童（1~12岁）和青少年（13~18岁）中，细胞外和全身体液的比例较大，导致抗生素的分配增加。此外，与成年人相比，儿童患者的抗生素代谢和清除常常增加[30]。研究表明，儿童（2.7~11.6岁）的肾小球滤过率为（.1±13.5）mL/（min·1.73m2），而青少年和青年(16.2~34岁)的肾小球滤过率为（±13）mL/（min·1.73m2）[31]。由于这些参数，儿童患者往往需要更高的基础剂量和更频繁的剂量间隔，以获得类似成年人的药效动力学。

检测出AHO的致病菌对抗生素的选择及整体管理十分重要。因此，应尽一切努力鉴定病原体。如果条件允许，取标本细菌培养之前，不使用抗生素治疗。在细菌学结果出来之前，根据当地微生物概况，判断最有可能的致病菌并开始治疗。在确定致病菌及其药物敏感性后，更换抗生素治疗。抗生素的选择、剂量及疗程具有地域差异性[32]。抗生素的选择需要个体化，根据不同地区的微生物概况，并考虑患者的年龄、免疫状况，抗生素的实用性及社会经济特征。鉴于此，我们总结了前人治疗儿童AHO的抗生素选择、剂量、疗程及治疗结果(表2)[1]。新型抗生素如头孢洛林酯属第5代头孢，国内尚未上市；达巴万星与奥利万星仍处于临床试验阶段[33]。Willianms等[34]于年报道，将头孢洛林酯分别以13mg/(kg·d)、3次/d，21mg/(kg·d)、2次/d为剂量治疗2例8岁MRSA感染的AHO患者，疗效均满意。

AHO的手术指征尚无清晰定义。一般认为，有脓肿形成或在48~72h后抗生素治疗无效的儿童应考虑手术治疗[35]。手术干预和引流是避免疾病进展的必要措施。同样，术中取标本细菌培养比血培养及穿刺培养获得的细菌学资料更准确，阳性率更高。

年Copley[36]曾提出"开窗减压+病灶刮除"的手术方式，具体为：用骨刀凿除一1cm×1cm至2cm×4cm不等的骨窗，用刮勺刮除污染坏死组织，放置引流管引流7~10d。在Copley[36]的置管引流基础上，"冲洗髓腔+负压吸引"可以减少感染复发[37]。开窗减压+病灶刮出+灌洗负压引流为手术治疗儿童AHO的"金标准"（图4）。

对于成人慢性骨髓炎，局部抗生素的应用已取得良好的疗效。局部抗生素的载体有非可吸收类的聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate,PMMA）和可吸收类的硫酸钙。PMMA已成为局部抗生素的金标准载体，然而由于其抗生素释放速率随时间而降低，需要二次手术取出，临床医生更喜欢选择可吸收硫酸钙作为抗生素载体。与PMMA相比，硫酸钙中的抗生素释放速率相对恒定，且长期维持在治疗水平上[38,39]。Canavese等[40]在年报道将PMMA应用于5例儿童慢性骨髓炎患者，取得良好效果，然而这5例患者均需二次手术取出PMMA。Andreacchio等[41]于年报道将托布霉素浸渍硫酸钙治疗12例儿童或青少年慢性骨髓炎患者，均取得满意效果，且不用二次手术取出硫酸钙。我们曾经使用万古霉素硫酸钙结合Copley减压手术治疗儿童AHO，具体手术方法为：在减压手术之后，按1g万古霉素或mg庆大霉素+10mL硫酸钙调制，混匀后制成颗粒状或长条状，植入减压后的髓腔，术后不置管冲洗（图5）。

总结与展望

由于流行病学的发展和复杂的发病机制，AHO仍然是一个重大的临床挑战。临床医生应该对发热、全身不适、肢体疼痛或肿胀的儿童患者保持较高的怀疑态度。MRSA骨髓炎的发病率正在上升，成功根除感染需要迅速评估和早期处理。诊断和治疗需要一个协调、多学科的合作。儿童AHO的诊断以实验室检查和影像学检查为主，MRI是诊断和手术计划中敏感性和特异性最高的影像学检查手段。确定病原体是抗生素选择及个体化治疗方案制定的重要保证。在细菌学结果出来之前，应根据儿童患者的具体情况，如年龄、可能的病原体、局部敏感性，对其进行最有效的治疗。了解儿童特有的抗生素剂量和根据致病菌药敏结果调整治疗方法将增加成功治愈的可能性。当有脓肿形成或者抗生素治疗无效时，应选择手术治疗。手术取标本细菌培养的阳性率非常高，所以手术即是治疗，也是确定致病菌的方式。若无法确定病原体，且经验性抗生素治疗效果不满意，则应考虑手术治疗。手术开窗减压后选择病灶灌洗引流或局部抗生素（PMMA或硫酸钙作为载体）医院医生的技术水平及患者家庭的经济能力。硫酸钙作为抗生素载体，其长期高浓度释放抗生素在治疗成人慢性骨髓炎中的疗效已获得广泛认同，尤其是治疗MRSA感染的骨髓炎。因此，我们建议，结合当地的流行病学资料，若高度怀疑MRSA感染的骨髓炎，推荐在开窗减压后常规植入抗生素硫酸钙来降低感染复发率。

儿童AHO的临床治疗需要多学科合作。例如，1例儿童AHO患者因发热就诊于急诊科，急诊科医生应迅速评估病情并请相关科室会诊，超声科、影像科医生应在麻醉科医生协助患儿镇静、镇痛状态下进行相关操作；儿科、感染科、肾内科医生应协助给出儿童患者的个体化用药方案。若保守治疗无效，骨科医生应与麻醉科、影像科、超声科医生配合行穿刺活检或开窗减压手术。患者病情严重，并发感染性休克或深静脉血栓形成等则需住进重症监护室病房。此外，在整个过程中，一个专业的护理团队是必不可少的。然而，目前缺乏AHO的有效评估和管理策略专家共识，这可能导致临床处理方式存在差异，这种差异可能会影响治疗结果。此外，新型抗生素在国内上市时间未知，医院可以使用，这些因素也使得国内治疗AHO很难形成共识。尽管有这些困难及挑战，我们仍结合前人的基础，提出自己的方法进行评估和治疗，以改善对儿童AHO患者的管理（图6）。

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