权威论点直肠癌术前新辅助放化疗的相关

　　引言： 　　　　　

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　　同时，本刊还是《中国学术期刊（光盘版）》和中国期刊网全文数据库收录期刊，是中国学术期刊综合评价数据库来源期刊；同时被收录为《中国核心期刊（遴选）数据库》，还是《中国生物医学核心期刊》。

　　直肠癌术前新辅助放化疗的相关问题　

　　本期专家：李世拥　

　　近年研究结果显示,借助术前新辅助放化疗提高局部进展期中低位直肠癌的局部控制率和保肛率,是直肠癌辅助治疗的新趋势[1]?术前新辅助放疗或放化疗对直肠癌的局部治疗效果要优于单纯手术或手术后的放化疗[2]?随着多中心大样本研究的长期随访结果报道的发表,新辅助治疗的疗效进一步得到了认可,逐渐成为直肠癌综合治疗的标准方案?

　　其优点有:(1)放疗使癌细胞退变?凋亡,可实现肿瘤缩小?降期,部分肿瘤可达病理完全缓解,提高根治性切除率,提高低位直肠癌的保肛率?

　　(2)杀伤?杀灭肿瘤周围的卫星病灶和亚临床病灶,减少术中肿瘤种植机会,从而降低术后局部复发率?从解剖上看,由于低位直肠无浆膜,肿瘤一旦侵犯肌层,很容易向直肠周围浸润;此外,肿瘤术后残留病变可能因手术刺激而加速增殖,新辅助治疗使上述的局部浸润及刺激增殖受到抑制,从而降低局部复发率?

　　(3)术前肿瘤区的血供丰富,细胞氧合好,肿瘤放疗敏感性高?

　　(4)受照射直肠可在术中切除,术后放射性直肠炎发生率明显降低?

　　(5)放疗后骶筋膜纤维化增厚,保护骶前血管,减少术中骶前静脉出血等手术风险?

　　(6)因术后小肠坠入盆腔,术前放疗可尽量避免放射性小肠损伤,降低放射性肠炎及吻合口狭窄等术后并发症发生率?

　　(7)通过手术前后肿瘤分期的变化和切除的肿瘤标本的病理学改变,了解肿瘤对化疗和放疗的敏感性,有利于术后选择合适的治疗方案和评价预后?

　　一?术前新辅助放化疗的适应证　

　　直肠癌治疗方案的选择主要根据肿瘤的部位和TNM分期来决定?首先,肿瘤距肛缘距离是影响治疗结果的重要因素?由于盆腔的上宽下窄锥形骨性结构,中低位直肠(腹膜反折以下)的直肠系膜在此变薄及其近端的周围器官限制,虽然按照全直肠系膜切除(TME)原则切除直肠癌,但较高位直肠癌,切除不彻底的可能性更大,环切缘阳性率也更高?另外,由于直肠癌淋巴引流的特殊性以及直肠癌本身的生物学特性,临床上高位直肠癌和中低位直肠癌术后局部复发率有明显差异[3]?因此,对于中低位直肠癌要加强以局部治疗为主的综合治疗?

　　其次,直肠癌治疗前分期也是决定治疗方案的重要参考因素?对于早期直肠癌(主要是T1~2N0期),多数学者认为不需行术前新辅助治疗,直接采用根治性手术切除;对于不能确定淋巴结是否转移的T1~2期患者,也可直接行根治性手术,再根据术后病理情况确定术后辅助治疗方案;对于T3~4和(或)淋巴结转移患者,则需手术联合辅助放化疗的综合治疗,而术前新辅助治疗正逐渐替代术后辅助治疗,并显示出明显优势?目前的临床研究证据和NCCN临床治疗指南中对分期为T3~4且淋巴结阳性的直肠癌患者,推荐的首选治疗为术前新辅助放化疗加手术治疗加术后辅助化疗?

　　二?治疗前肿瘤分期　

　　不同部位?不同TNM分期的直肠癌,其治疗方法差异很大,因此,如何对直肠癌正确分期十分重要?

　　1.原发肿瘤侵犯深度和环周切缘(circumferentialresectionmargin,CRM):大量临床资料显示,如果CRM阳性(即肿瘤距CRM小于1mm),则术后肿瘤局部复发率明显升高,即使术后补充放疗也不能明显降低局部复发率[4]?因此,术前正确评价手术能否得到一个阴性的CRM至关重要?

　　2.直肠周围淋巴结转移情况:包括是否有淋巴结转移以及淋巴结转移部位两方面内容?淋巴结是否有转移在术前判断比较困难,临床上一般按照淋巴结的大小来判定,10mm以下的淋巴结假阳性率较高?一般情况下,直肠周围淋巴结直径大于10mm,边缘不光整,提示为转移淋巴结[5]?另外,判断转移淋巴结所在部位也很重要,对于位于直肠系膜外的转移淋巴结,必须考虑扩大手术切除或术前新辅助放化疗?

　　3.指导直肠癌TNM分期的影像学方法:目前临床上对直肠癌TNM分期相对准确的影像学检查方法主要有CT?MRI和直肠腔内超声?CT可以评估肿瘤的远处转移,但不能准确区分直肠壁的层次,缺乏实时的,多平面扫描能力,所以应用受到限制[6]?

　　常规MRI使用体部线圈,其空间分辨力较低?近几年相控阵线圈系统的问世,为临床提供了高空间分辨力和大扫描野影像,可以清晰显示直肠壁各层结构,对肿瘤T分期和N分期的准确率分别为75%~85%和60%~70%[7]?Beets-Tan等[8]认为相位阵列线圈高分辨MRI是对直肠癌进行直肠系膜筋膜和CRM评估的最可信赖的方法?直肠腔内超声能清楚显示肠壁层次?直肠周围邻近器官以及肠周有无肿大淋巴结,对肿瘤T分期和N分期的准确率分别为80%~95%和70%~75%[9]?

　　三?术前新辅助放化疗方案的选择　

　　1.术前新辅助放疗:直肠癌最常用的术前放疗模式是术前短程放疗和常规放化疗?(1)术前短程放疗(5×5Gy)的理论基础是短期放疗避免了肿瘤细胞的快速增殖,放疗后存活的克隆源性细胞于放疗第1周后进行再分布?其优点是可以迅速完成围手术期治疗,大分割放疗比单纯手术提高了局部控制?但由于手术在放疗结束后1周进行,肿瘤尚未退缩或降期,因此并不能增加手术的切除率和保肛手术率[10]?(2)术前常规放疗:多主张采用常规分割放疗,总剂量控制在40~60Gy,分次剂量为1.8~2.0Gy,连续放疗5周?研究结果显示,放疗4~6周,肿瘤组织的坏死和纤维化比较明显并有一定的缩小,有利于手术操作和保肛成功?

　　Bujko等[11]报道了短程放疗与常规分割放化疗的比较,两种方法在局部控制率?无瘤生存率和总体生存率上的差异无统计学意义,但常规放化疗组较短程放疗,肿瘤退缩增加,肿瘤平均长径缩短了1.9cm,病理完全缓解率提高(16.1%比0.7%),CRM阳性率降低(4.4%比12.9%)?因此,对于T4期肿瘤以及需要保留肛门括约肌的低位直肠癌,长疗程的新辅助放化疗的效果优于短疗程放疗?在照射技术上,为了保护直肠周围的正常组织,提高肿瘤部位的照射剂量,应该尽量采用3野或4野照射,治疗范围包括瘤床和区域淋巴结的真骨盆,同时使用三维适形放射治疗或调强放射治疗,会有更好的效果,能够更大限度地减少周围正常组织损伤?

　　2.术前新辅助化疗:直肠癌术前化疗药物有放疗协同增敏作用,因此,术前同步放化疗是否可能进一步降低肿瘤的局部复发,控制远处转移,从而提高远期生存率是术前新辅助放化疗 　　四?新辅助放化疗后手术时机的选择　

　　新辅助放化疗与手术的间隔时间尚无定论?间隔的目的一方面是等待放射组织反应的消退;另一方面是充分发挥放射治疗对肿瘤的杀伤作用,从而使肿瘤缩小?降期?过早进行手术会增加手术困难和手术并发症,同时,也难以提高保肛手术成功率?但如果拖延过久也可能造成放射区域的纤维化,增加手术难度和术后并发症,另外部分对放化疗不敏感者有肿瘤扩散的风险?短程强化放疗,术前放疗与手术时间间隔不能少于10d;常规分割放疗的间隔时间短,一般为4周,最长12周?

　　多项研究比较了间隔时间长短对疗效的影响,有研究显示,延长间隔时间可以提高肿瘤降期?病理缓解率?根治性切除率和保肛手术成功率,但结论尚不一致[15-17]?而间隔时间不足4周会增加吻合口瘘的发生率[18]?如果外科医师术前不能肯定能否实施保留肛门括约肌手术,期望通过术前放疗使肿瘤缩小来增加保留肛门括约肌手术的可能性,建议延长手术间隔时间,目前临床选择间隔时间一般是6~8周?

　　五?新辅助放化疗后的疗效评价　

　　1.评价方法:直肠癌术前新辅助放化疗后的评价包括临床评价和病理评价两种方法?(1)临床评价:旨在术前放化疗后通过临床?辅助检查?活检病理等评价治疗后肿瘤分期(ycTNM)?(2)病理评价:旨在对经新辅助放化疗后手术病理标本的评价(ypTNM)?术后病理评价常用的有两个标准,WHO标准分为肿瘤完全缓解( 　　新辅助放化疗后的临床完全缓解(cCR)与病理完全缓解(pCR)并不一致,术前认为cCR的患者中只有25%~50%被术后病理证实为pCR[19]?因此,确实存在一些患者在新辅助放化疗后评价为cCR而采取非手术治疗,但存在复发和转移的风险?如何筛选这部分患者,提高pT0N0的临床诊断水平是关键?目前尚无理想的临床方法评价放疗后的病理反应,应谨慎对待术前放化疗后CR的病例,不宜采用非手术治疗?

　　2.疗效评价与预后:新辅助放化疗后肿瘤病理变化与临床预后的关系一直是临床 　　六?术式选择与策略　

　　直肠癌经新辅助放化疗后,可使大量原先不能手术切除的肿瘤可以达到根治切除,同时许多原先需行腹会阴联合切除的病例最终完成保留括约肌功能的手术,使保肛手术比例明显提高,可达95%[21]?无论采取何种根治术式,新辅助放化疗后直肠癌的手术仍需遵循TME原则?有研究比较了不同手术方式术后局部复发率,按照TME手术的局部复发率仅为4%,而其他手术方式的术后局部复发率为7%~13%[22]?因此,对于接受新辅助放化疗后的根治术,应尽可能按照正确的角度锐性分离直肠系膜,完整切除直肠系膜,对于低位直肠癌,最少系膜切除应超过肿瘤远端1cm以上,从而获得阴性的CRM和远端切缘?

　　关于进展期直肠癌新辅助治疗后局部切除的研究不多,缺乏前瞻性的研究,适应证选择尚不统一,对于直肠癌新辅助治疗后是否可以采取局部切除存在很大的争议?部分学者将放化疗前的分期(T2)作为选择标准,得到了相对理想的结果[23]?另有学者推荐先行局部切除,如果病理证实有残留则改行根治性手术[24]?

　　七?小结　

　　目前,术前新辅助放化疗已经成为局部进展期中低位直肠癌的标准治疗模式并形成规范?术前放化疗可以降低肿瘤分期,提高根治性切除率及保肛率,降低局部复发率?如何预测肿瘤对术前新辅助放化疗的敏感性以及临床如何对肿瘤进行正确TNM分期等问题仍是限制其总体生存率和无病生存率提高的关键,需要继续深入研究?

　　参考文献　

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[2]　　SauerR,BeckerH,HohenbergerW,etal.Preoperativeversuspostoperativechemoradiotherapyforrectalcancer.NEnglJMed,,(17):-.

[3]　　梁毅超,卿三华,丁卫星,等.全直肠系膜切除术对比传统手术治疗直肠癌的荟萃分析.中华胃肠外科杂志,,10(1):43-48.

[4]　　WibeA,RendedalPR,SvenssonE,etal.Prognosticsignificanceofthecircumferentialresectionmarginfollowingtotalmesorectalexcisionforrectalcancer.BrJSurg,,89(3):-.

[5]　　KimNK,KimMJ,ParkJK,etal.PreoperativestagingofrectalcancerwithMRI:accuracyandclinicalusefulness.AnnSurgOncol,,7(10):-.

[6]　　BaliC,NousiasV,FatourosM,etal.Assessmentoflocalstageinrectalcancerusingendorectalultrasonography(EUS).TechColoproctol,,8(Suppl1):s-s.

[7]　　PtokH,MaruschF,MeyerF,etal.FeasibilityandaccuracyofTRUSinthepre-treatmentstagingforrectalcarcinomaingeneralpractice.EurJSurgOncol,,32(4):-.

[8]　　Beets-TanRG,BeetsGL.Rectalcancer:howaccuratecanimagingpredicttheTstageandthecircumferentialresectionmargin?IntJColorectalDis,,18(5):-.

[9]　　EdelmanBR,WeiserMR.Endorectalultrasound:itsroleinthediagnosisandtreatmentofrectalcancer.ClinColonRectalSurg,,21(3):-.

[10]　　KapiteijnE,MarijnenCA,NagtegaalID,etal.Preoperativeradiotherapy







































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