专家笔谈早产儿内分泌功能与生长发育

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杨凡，谢华

医院儿科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

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随着新生儿抢救技术的不断提升，早产儿的存活率大大提高。由于早产儿在母体生长时间不足，各器官系统发育均不成熟，特别是下丘脑-垂体轴功能的不完善，不仅导致发病率和病死率增高，还会影响体格生长及智能发育，应引起足够的重视。临床上以甲状腺功能异常、肾上腺功能不全、血糖调节障碍、血钙水平及骨发育异常等较为常见，本文就早产儿内分泌功能及其对生长发育的影响综述如下。

1下丘脑-垂体-甲状腺轴

下丘脑-垂体-甲状腺轴（hypothalamic-pituitary-thyroidaxis）功能及甲状腺腺体的成熟度与胎龄密切相关。早产儿因下丘脑-垂体轴和甲状腺发育不成熟，同时缺氧、窒息、呼吸窘迫综合征、酸中毒、低血糖、低血钙及感染等疾病因素影响甲状腺功能，常导致早产儿甲状腺功能不全[1]。甲状腺激素对神经系统及其他器官系统的早期发育和机体的代谢具有重要作用[2]。因此，早期甲状腺功能不全可引起早产儿器官系统发育落后，出现相应并发症，增加早期死亡率，严重者可致远期智能发育受损及神经系统后遗症[3]。早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常表现为促甲状腺素释放激素（thyrotrophinreleasinghormone,TRH）的产生及分泌减少、甲状腺对促甲状腺素（thyroid-stimulatinghormone,TSH）的敏感性降低、碘的甲状腺组织化及甲状腺素（thyroxine,T4）外周转化为三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3）减少。因此，与足月儿相比，早产儿脐血中TSH、T3、T4和游离T4（freeT4,FT4）浓度正常或降低[4]，且该浓度与胎龄及出生体重呈正相关。同时，早产儿由于肝脏发育不成熟，甲状腺结合球蛋白（thyroxine-bindingglobulin,TBG）合成较少。早产儿甲状腺功能障碍主要表现为先天性甲状腺功能减退症(congenitalhypothyroidism,CH)、暂时性低甲状腺素血症（transienthypothyroidismofpreterminfant,THOP）、低T3综合征、高TSH血症及早产儿永久性甲状腺功能减退[5]。

1.1先天性甲状腺功能减退综合症

自新生儿筛查普及以来，CH的诊断率明显提高，其可能与筛查切割值降低以及筛查技术的不断规范有关[6]。目前世界范围内CH发病率约为1/~1/[7]，其中，出生体重低于g或胎龄＜32周的早产儿CH发病率约为1/[8-9]。CH主要表现为TSH升高及T4降低，值得注意的是，部分患儿为暂时性异常，常见病因有慢性碘缺乏/急性碘超载，此种情况通常在生后1~3个月时逐渐消失[1]。对于患有CH的早产儿，部分观察研究表明，若TSH长期升高，会在一定程度上影响患儿的智力发育[10]。因此，关于CH治疗的药物种类、初始治疗剂量及治疗时机的选择是这部分患儿生后管理的重要内容。左旋甲状腺素钠(levo-thyroxine,LT4)是目前推荐作为CH治疗的首选药物。但关于LT4初始治疗剂量及治疗时机的选择尚无统一标准。一项多中心临床疗效观察发现，LT4初始剂量的大小对患儿后期体格、智力发育及行为影响等并无明显相关性[11]。Tuhan等[12]研究发现，当LT4初始治疗剂量为12～17μg/(kg·d)时，过度治疗的比例明显增加，可导致甲状腺功能亢进，故不推荐初始大剂量治疗。目前认为，LT4在CH患儿治疗期间，应定期评估患儿的生长发育水平并规律复查T3、T4及TSH浓度，并根据情况酌情调节药物给药剂量。

1.2暂时性低甲状腺素血症

由于下丘脑-垂体-甲状腺轴功能不成熟、甲状腺合成分泌异常，从而出现T4水平下降且不伴TSH水平升高，但这部分早产儿T4水平低下是暂时性的，随着早产儿的生长发育可自行恢复正常，这种特殊的生理现象被称为早产儿THOP。胎龄越小、出生体重越低，THOP发生率越高，其中，胎龄27周、出生体重g的早产儿是THOP的高危人群[13-15]。THOP的发生原因包括与胎龄直接相关的下丘脑-垂体-甲状腺轴功能不成熟、疾病因素、母体抗体影响、胎儿暴露于抗甲状腺药物及母体接触碘等[16-17]。目前临床上对于THOP的诊断尚缺乏统一共识，一般认为早产儿脐血或血清T4及FT4低于同胎龄、同日龄婴儿第十百分位，同时TSH正常或略高（20mU/L），TSH及T4对TRH刺激试验反应良好时可考虑诊断。目前对于THOP的治疗是否会影响早产儿生后早期或远期的神经发育尚无定论。Briet等[18]通过对例出生胎龄＜30周早产儿的随机安慰剂对照研究发现，低剂量LT4替代疗法（8μg／(kg·d)）对于胎龄＜27周的早产儿神经系统发育有益，但对于胎龄＞27周的早产儿增加LT4使用，会对其神经系统发育产生相反作用。此外，部分THOP患儿可发展为永久性甲状腺功能异常，需对其进行长期随访。

1.3低T3综合征

早产儿可能因缺氧、酸中毒、感染、营养不良等因素使周围组织脱碘酶受抑制，导致T4向T3转变受阻，其表现为T3降低、T4正常或降低、FT4正常或升高、TSH正常，这种正常甲状腺病态综合征状态可持续1~2个月，随着原发病的恢复，T3逐渐上升，甲状腺功能恢复正常。

1.4高TSH血症

早产儿生后多出现暂时性TSH升高，即FT4浓度正常，TSH浓度适度增高(10～30mIU/L)[19]。高TSH血症可能是一些健康早产儿对生理性低甲状腺素血症的正常反应，也可能是甲状腺功能存在一定程度的异常。部分早产儿由于下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟，行新生儿筛查时TSH并未见异常，表现为延迟性TSH升高。高TSH血症的发生主要与下丘脑-垂体功能不成熟、碘缺乏、疾病时TSH的代偿性增高及过早地接触如多巴胺等药物相关。多数高TSH血症患儿其TSH浓度可在生后2周恢复正常，部分患儿因TSH受体异常可能导致TSH持续升高而成为永久性高TSH血症[20]。

1.5早产儿永久性甲状腺功能减退

包括甲状腺发育异常、甲状腺激素合成和代谢缺陷、靶器官无反应和中枢性甲状腺功能减退症。其中甲状腺发育异常主要表现为甲状腺异位、甲状腺未分化和甲状腺发育不全。甲状腺激素合成和代谢缺陷主要由于甲状腺激素合成的先天性缺陷或外周甲状腺激素转运、代谢或作用缺陷。靶器官无反应包括甲状腺对TSH无反应及周围组织对甲状腺激素无反应。中枢性甲状腺功能减退症是继发于下丘脑或垂体病变所致的TRH或TSH分泌不足。

表1对甲状腺功能减退症进行简单分类总结。

2下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素样生长因子轴

生长激素（GrowthHormone，GH）是由垂体前叶合成和分泌的一种含有个氨基酸的肽类激素，在促进人体生长发育和调节代谢方面发挥重要作用。早产儿生长激素水平与胎龄相关。研究发现，生长激素合成始于胚胎第9周，孕10～24周及24周～足月期间，生长激素水平随垂体发育出现2个高峰[21]。早产儿在出生后第一天的GH水平要高于足月儿[22]，极早产儿出生后GH水平升高与学龄期的脑部神经发育障碍可能具有潜在相关性[21]。胰岛素样生长因子-1(Insulin-likegrowthfactor1，IGF-1)是GH-IGF轴的重要组成部分，血中的IGF-1主要由肝脏在GH的作用下产生，是生长激素发挥作用的重要调节因子，对胎儿和儿童的生长发育起重要调控作用。早产儿由于肝脏发育不成熟，不能合成足够的IGF-1，以致其水平低于足月儿。研究发现，IGF-1能抑制神经元凋亡，减轻缺血缺氧对神经组织造成的损伤，在早产儿缺血缺氧性脑病中发挥保护作用[23]；低血清IGF-1水平是早产儿视网膜病变发生的一个独立危险因素，可作为预测指标和潜在治疗靶点[24-25]；血清IGF-1水平和早产儿支气管肺发育不良呈负相关，而肺组织中的水平则和支气管肺发育不良的严重程度呈正相关[26]；IGF-1水平或可预测早产儿黄疸的类型及病理性黄疸的严重程度[27]。3下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的成熟是一个复杂的过程，与母体、胎盘、胎儿因素相关。胎盘11β-羟类固醇脱氢酶2型（11β-hydroxysteroiddehydrogenasetype2，11β-HSD2）将皮质醇氧化为皮质酮，在妊娠早期，11β-HSD2活性较低，母体皮质醇通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿肾上腺皮质轴产生负反馈抑制作用，至妊娠后期，11β-HSD2活性升高，母体皮质醇经胎盘进入胎儿体内减少，从而减少对胎儿HPA轴的负反馈，促进胎儿ACTH的产生。除此之外，胎盘可产生促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasingfactor），其产生受皮质醇刺激，于妊娠后期产生增加[28]。研究表明，与足月儿相比，胎龄30周以前早产儿皮质醇产生减少。早产儿肾上腺皮质功能不全与低血压[29]及支气管肺发育不全[30]相关。部分早产儿生后对环境应激的应答不完全，但这种不完全应答一般表现在生后最初2周，表现为早产儿暂时性肾上腺皮质功能不全（temporaryadrenocorticalinsufficiencyofthepremature,TAP）[31]。

4糖代谢

胎儿期，来自母体的葡萄糖经胎盘持续供应给胎儿以维持其正常的宫内生长发育，出生后，母体的葡萄糖供给中断，血糖维持主要依靠孕晚期储备的肝糖原分解、糖异生及充足的营养支持。早产儿血糖调节能力差，血糖代谢紊乱是常见的临床并发症，其发病机制复杂，但主要与下丘脑-垂体及肾上腺皮质轴的发育不成熟相关。近年来，越来越多研究发现早产与迟发性胰岛素抵抗及晚期糖尿病相关。

4.1低血糖

葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G-6-Pase）是催化糖原分解及糖异生途径的关键酶，研究表明，大部分早产儿G-6-Pase活性较正常足月儿明显降低，从而影响糖原分解及糖异生，为早产儿易发生低血糖的原因之一。除此之外，早产儿低血糖的发生还与多种血糖调节激素相关，胰高血糖素是机体最主要的升高血糖的激素，早产儿常表现为对其反应不足，同时伴胰岛素抵抗；儿茶酚胺一方面通过增加肝糖原异生及糖原分解，另一方面通过调节胰高血糖素的升高及胰岛素的下降以维持正常血糖水平，而早产儿生后早期对儿茶酚胺的反应不足；肾上腺皮质醇通过增强糖异生而升高血糖，早产儿肾上腺皮质功能不全，皮质醇水平低，血糖调节能力有限；早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴功能不成熟，促甲状腺激素分泌不足，糖异生能力差。血糖正常调节机制在出生48小时后发育完善，胎龄越小血糖调控所需时间越长，发生血糖紊乱的几率越高。

新生儿脑组织供能依赖于葡萄糖，低血糖导致神经元细胞缺少能量来源，进一步诱发自由基形成导致神经元细胞不可逆性损伤及坏死，最终造成脑损伤，部分严重患儿可遗留脑瘫、视听功能障碍及认知功能异常，早产儿发生低血糖处理不及时留下后遗症的几率高达30%～60%[32]。

4.2高血糖

早产儿高血糖的发生机制包括糖异生抑制能力差、胰岛素合成障碍及分泌延迟、相对胰岛素抵抗（与生长激素、皮质醇和儿茶酚胺浓度升高有关）[33]，窒息、寒冷损伤、严重感染、创伤等应激条件下机体儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素等水平升高也可引起高血糖，同时，部分早产儿经口喂养困难，需长期静脉营养，营养液中脂肪乳影响胰岛素的分泌及功能；同时肠外营养会减少胃肠肽、胰多肽等胃肠激素分泌，从而引起高血糖[34]。早产儿高血糖轻者可无症状，血糖显著增高者可表现为脱水、多尿、体重下降等高渗性利尿症状，严重者甚至可引起颅内出血。

5低钙血症及代谢性骨病

足月新生儿体内可积累约25～30g钙，约占出生体重的1%，其中2/3的钙是在孕晚期摄入，同时，钙沉降率在36～38周时达峰值，因此，早产儿较足月儿更易发生低钙血症。早产儿早期低钙血症与生后甲状旁腺分泌不足、肾小管对甲状旁腺激素的相对抵抗及降钙素浓度升高相关。早产儿低钙血症往往无明显临床症状，多于生后血液学检查时发现，但值得注意的是，低钙血症会引起一系列合并症，包括呼吸窘迫综合征、脑室内出血、癫痫、低血压、代谢性酸中毒及败血症等。早产儿代谢性骨病(metabolicbonedisease，MBD)是由于体内钙磷代谢紊乱所致的骨矿物质含量异常，表现为骨小梁数量减少及骨皮质变薄等骨骼改变[35]。有报道，55%的超低出生体重儿及23%的极低出生体重儿患有MBD，同时，母乳喂养的早产儿MBD发生率较配方奶喂养者为高，前者约为40%，后者约为16%。胎儿期是骨矿物质储备的关键时期，早产儿由于胎龄不足，出生时体内钙、磷储备较少，生后胃肠功能不成熟，消化酶含量及活性低下，早期肠道外营养，造成钙磷摄入不足，同时肾脏功能不全，尿中钙磷排泄增加，使其表现出不同程度的低骨密度，增加了MBD的发病风险。另外，早产儿低水平甲状旁腺激素及甲状旁腺激素相关蛋白、药物因素（如咖啡因及激素）、母体维生素D水平低下及母体孕期钙摄入不足等因素也与MBD的发生密切相关。MBD早期缺乏典型的临床症状、体征及敏感且特异的检查指标，后期确诊时往往已出现严重并发症，因此需早期发现和积极有效的治疗。目前早产儿代谢性骨病的诊断包括常规影像学检查及血清标志物检测[36]。见表2。

6雌激素

在妊娠早期，雌激素主要由母体黄体产生，孕2～3月后，雌激素的产生主要依赖于胎盘，至妊娠末期母体尿液中雌二醇及雌酮水平约为非孕期时黄体期的倍左右。早产儿受胎龄影响，体内雌激素水平较足月儿低。研究表明，雌激素能诱导胚胎大脑皮质细胞的前体细胞进入增殖周期并降低其凋亡细胞的数目，并诱导成神经细胞的增殖和分化[39]。对于神经系统仍处于发育中的早产儿来讲，提前分娩将面临雌激素的缺失状态，这种缺失状态一方面有可能对早产儿神经系统的正常发育产生不利的影响；另一方面，早产儿尚未发育成熟的大脑，在缺失雌激素的情况下，可能更易受到外来因素的不利影响，难以承受外界的损伤，造成一定的神经系统损伤[38]。

羟孕酮

17羟孕酮（17-hydroxyprogesterone,17-OHP）是由肾上腺皮质和性腺合成的一种内源性孕激素，可经21-羟化酶催化生成皮质醇，是诊断先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia,CAH）的重要实验室指标。CAH是一种先天性常染色体隐性遗传病，主要是肾上腺皮质激素合成过程中酶缺陷所致，使皮质醇合成完全或部分受阻，负反馈作用增加下丘脑-垂体促肾上腺激素的分泌，引起肾上腺皮质功能不同程度减退、性腺发育异常、伴或不伴水盐代谢异常及高血压等表现的临床综合征[39]。目前国内外研究表明，17-OHP的检测结果受胎龄、出生体重、疾病（如败血症、呼吸衰竭、黄疸等）、应激、采血时间等多因素的影响。其中，早产儿出生时肾上腺胎儿皮质的比例较足月儿大，21-羟化酶活性低，因此，17-OHP的水平会较足月儿高，生后随着肾上腺皮质的继续分化，17-OHP的水平会随着21-羟化酶活性的增高而逐渐下降。早产儿生后早期17-OHP水平变化幅度大，胎龄越小，17-OHP水平越高，同时由于疾病等因素使机体处于应激状态，刺激ACTH分泌，也会导致早产儿17-OHP筛查值升高。另一方面，早产儿孕母在分娩前多应用糖皮质激素促进胎儿肺发育成熟，孕母使用的糖皮质激素会通过胎盘抑制胎儿生后第一周17-OHP的水平，导致筛查出现假阴性的可能。综上，17-OHP阳性切割值的合理设定是CAH筛查的关键，早产儿需依据出生胎龄及出生体重设定不同的筛查切割值，以降低筛查的假阳性及假阴性率。目前，国内关于17-OHP的筛查切割值在早产儿及低出生体重儿中设定为50nmol/L，尚缺乏基于具体胎龄及出生体重的17-OHP筛查切点，同时，对于筛查结果异常者需规律随访。来源：杨凡.早产儿内分泌功能与生长发育[J].中国儿童保健杂志，,29(3):-,.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇