文献速递中性粒细胞胞外诱捕网形成促进

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肠道缺血再灌注（Ischemia/reperfusion，I/R）损伤是围术期及危重疾病中常见的病理生理过程。肠道亦被认为是重症患者的应激中心和多器官功能衰竭的“始动器官”。在危重病人中，肺常是肠道I/R后最容易受损伤的靶器官。因此防治肠源性脓毒症引起的急性肺损伤（Acutelunginjury，ALI）在危重症患者中具有重要的科学价值。

大量中性粒细胞聚集活化所致的失控性炎性反应被认为是各种病因导致ALI的根本原因。近年来有研究发现，中性粒细胞在炎症状态下被激活后能将染色质和颗粒物质排出胞外，形成网状结构后捕获及杀灭病原体并丧失活力，这一过程被称为中性粒细胞胞外捕获网（Neutrophilextracellulartraps，NETs）形成，同时中性粒细胞这种介于凋亡和坏死的死亡方式被称为NETosis，并认为是中性粒细胞参与免疫应答的一种方式。虽然一些感染性疾病中NETs可发挥抗感染免疫功能，但在形成时相、部位及数量上存在异常的NETs可以造成自身组织及器官的损伤。目前，NETs在肠I/R致ALI中的作用和机制尚不清楚。

以此为研究背景，中山一院麻醉科温仕宏教授、黄文起教授等人通过建立肠I/R后急性肺损伤（ALI）模型，证实NETs参与了肠I/R后所致远程肺组织损伤，抑制或降解NETs可显著减轻ALI。肠I/R后肠黏膜上皮细胞发生程序性坏死后释放的HMGB1分子及下游TLR4-MyD88-PAD4信号通路介导了肺组织中聚集的中性粒细胞形成NETs促进肺组织炎性损伤。研究论文从“肠道急性炎症-中性粒细胞功能失衡-肺组织损伤”角度提出了肠I/R损伤后引起ALI的机制，并以“HMGB1-MediatedNeutrophilExtracellularTrapFormationExacerbatesIntestinalIschemia/Reperfusion-InducedAcuteLungInjury”为题发表在美国免疫学会会刊TheJournalofImmunology上，并且被选为当期封面论文。第一作者为麻醉科詹雅清医生。这是该团队在肠源性多器官损伤领域的系列研究成果。

背景：肠道缺血/再灌注（I/R）常导致远隔器官损伤，但肠I/R引起急性肺损伤（ALI）的机制尚不清楚。本研究旨在探讨肠道I/R导致ALI的机制，并探讨肠I/R后释放的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成在这一过程中的作用。

方法与结果：本研究通过建立肠道缺血1小时/再灌注不同时间的小鼠模型探讨肠I/R损伤后导致远程ALI的机制。研究表明：肠道缺血1小时后，随着再灌注时间的延长，肠道和肺组织损伤呈现一个动态变化的过程，肺组织中性粒细胞浸润和NETs形成在再灌注2小时后开始增加，以4小时时最为显著。肠道在缺血1小时/再灌注4小时后可造成显著的肺组织损伤并伴随显著的NETs生成。因此，后续采用肠道缺血1小时/再灌注4小时的时间点进一步探究。在小鼠肠I/R模型中，通过DNaseI降解NETs产物或PAD4抑制剂抑制NETs形成，可显著减轻远程肺组织病理结构改变、NETs形成、炎症因子表达和凋亡相关蛋白表达，同时显著提高动物生存率。同时，中和HMGB1可减轻肠I/R导致的远程肺组织病理结构改变、炎症因子表达和凋亡相关蛋白表达。在小鼠肠道缺血后加入重组HMGB1蛋白可显著加重肺组织的病理结构改变、炎症因子表达和凋亡相关蛋白表达，而该现象并未出现在预先清除了体内中性粒细胞后的小鼠中。进一步在Myd88敲除鼠（Myd88-/-）肠I/R模型中发现敲除Myd88的小鼠肠I/R后肺组织病理损伤减轻，并且NETs形成和凋亡相关蛋白显著减少。

结论：肠I/R后引起的远隔ALI与聚集于肺组织中的中性粒细胞激活形成NETs相关。此外，肠I/R后肠黏膜上皮细胞发生程序性坏死后释放的HMGB1介导的信号通路参与NETs的形成过程并促进远隔ALI发生。

（供稿：詹雅清校对：温仕宏）

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