891抗肿瘤坏死因子单克隆抗体治疗
2018-5-3 来源：本站原创 浏览次数：次炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。治疗IBD的抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)单克隆抗体包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体英夫利西单克隆抗体(IFX)、全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体(ADA)和聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段(Fab)赛妥珠单克隆抗体(CZP)。目前，仅IFX于年经我国国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准应用于CD治疗，ADA尚处于SFDA申请审批阶段。鉴于近10年的经验积累和国内外的研究结果，年制订的《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案(年)》已不能满足当前的临床需求。
适应证
非狭窄非穿透型克罗恩病
中至重度活动性CD，对糖皮质激素(以下简称激素)治疗无效或激素依赖者，和(或)免疫抑制剂(如硫唑嘌呤等)治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗(存在禁忌证或严重不良反应)者。
对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗TNF药物。预后不良的高危因素包括：(1)伴肛周病变；(2)病变范围广泛，小肠受累长度＞cm；(3)伴食管、胃、十二指肠病变；(4)发病年龄＜40岁；(5)首次发病即需要激素治疗。下列临床情况可作为优先推荐使用抗TNF药物的指征：(1)考虑因疾病活动并发的消化道出血；(2)广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡；(3)肠外表现突出(如关节、皮肤损害)者；(4)有妊娠愿望的育龄期患者；(5)接受过激素治疗而复发频繁(每年≥2次复发)；(6)病程＜2年；(7)存在炎性非纤维性狭窄性病变。瘘管型克罗恩病CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗(包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等)无效者。复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗，建议早期应用抗TNF药物。儿童及青少年克罗恩病上述适应证同样适用于6～17岁的儿童和青少年CD患者。此外，儿童和青少年CD患者具有如下危险因素，建议早期使用：(1)经足量激素和/或全肠内营养诱导，病情仍持续活动；(2)明显生长迟缓，身高Z评分＞－2.5；(3)合并严重骨质疏松症。
对于6岁以下发病的极早发性CD患儿，建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗TNF药物。使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。
肠切除术后克罗恩病
抗TNF药物的早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发。CD肠切除术后早期复发的危险因素包括：(1)吸烟；(2)肠道切除手术史；(3)穿透型CD；(4)伴肛周病变；(5)肠切除组织病理可见肉芽肿；(6)肠切除术后仍存在活动性肠道病变。
溃疡性结肠炎
抗TNF药物适用于以下UC患者的治疗：(1)静脉激素抵抗的重度活动性UC；(2)激素依赖活动UC免疫抑制剂无效或不耐受(存在禁忌证或严重不良反应)者；(3)活动性UC伴突出肠外表现(如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等)者。65岁以上老年UC患者应用抗TNF药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。以上适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑抗TNF药物应用的效益-风险比及费用-效益比，依据国际有关共识并结合我国应用经验和实际情况而制定。禁忌证抗TNF药物治疗前应排除以下禁忌证：(1)过敏：对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏或对ADA或其制剂中其他成分过敏；(2)感染：活动性结核病或其它活动性感染(包括败血症、腹腔和/或腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症、机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等)；(3)中重度心力衰竭(纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级)；(4)神经系统脱髓鞘病变；(5)近3个月内接受过活疫苗接种。用药前筛查
结核分枝杆菌感染
应用抗TNF药物前须详细询问结核病史、结核病接触史，并对结核病进行筛查。检查应包括胸部影像学(推荐胸部CT)和结核菌素试验，有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验(T-SPOT.TB)。诊断为潜伏结核感染的患者，在抗TNF治疗前建议给予1～2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。既往陈旧性结核患者在抗TNF治疗期间是否预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗TNF药物，并予规范抗结核治疗。慢性乙型肝炎病毒感染
抗TNF治疗前均应筛查血清HBV标志物和肝功能。包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、表面抗体(抗-HBs)、e抗原(HBeAg)、e抗体(抗-HBe)、核心抗体(抗-HBc)，并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者定量检测HBV-DNA。高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBV-DNA水平，均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗，推荐在抗TNF治疗前2周开始，持续至抗TNF药物停用后至少6个月，并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。对潜在HBV携带(HBsAg阴性、抗-HBc阳性)的患者，不推荐预防性抗病毒治疗，在抗TNF药物治疗过程中定期(每3个月)监测HBV血清学指标和HBVDNA，若出现病毒再激活需抗病毒治疗。如HBV血清学标记物均阴性(抗-HBs和抗-HBc阴性)，推荐于抗TNF治疗前接种HBV疫苗。使用方法诱导和维持缓解的剂量和疗程
IFX：在第0、2、6周以5mg/kg剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。推荐定期规律给药的长期维持疗法。
ADA：建议初始(第1天)剂量为mg［1d内皮下注射40mg×4支，或连续2d皮下注射(40mg×2支)/d］。第2次用药为初次用药2周后(第15天)，给予ADA80mg。第2次用药2周后(第29天)，开始隔周40mg维持治疗。目前ADA尚处于我国SFDA审批中，使用方法仅供参考。
药物联合治疗
与激素联用：在取得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。
与免疫抑制剂联用：老年患者及年轻患者(＜25岁)联合治疗需谨慎。选择单药或联合治疗，建议根据临床情况给予个体化治疗方案。
继发失效的处理和优化治疗方案
IFX治疗中继发失效与药物的免疫原性相关，可首先考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程。如优化剂量仍无效，需考虑换用另一种抗TNF药物。IFX谷浓度低而抗IFX抗体水平高，建议IFX联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗；IFX谷浓度低且抗IFX抗体水平低，建议强化IFX剂量；IFX谷浓度高而抗IFX抗体水平低，建议跨类别转换治疗。
停药和复发风险
目前，尚缺乏足够证据给出何时停用IFX的推荐意见。停药后复发患者重新给予IFX，80%患者可再次获得临床应答，但输注反应和过敏反应发生率可能增高。
临床观察
疗效评估：
不良反应观察：
随访项目：
不良反应
药物输注反应
IFX的药物输注反应发生率约为3%～10%，其中严重反应发生率约为0.1%～1%。
迟发型变态反应(血清病样反应)
发生率约为1%～2%，多发生在给药后3～14d，临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。
自身抗体及药物性红斑狼疮
产生自身抗体者无需停药。若出现药物性红斑狼疮则应停药。
感染
用药前需严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制3～6个月后再继续IFX治疗。应高度警惕抗TNF治疗后结核分枝杆菌感染的发生。
恶性肿瘤
抗TNF药物与巯嘌呤类联用可增加淋巴增殖性疾病的发生风险。TNF治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤(包括现症和既往史)，治疗期间须注意监测。
皮肤反应
若局部外用药物治疗效果不理想，需考虑停药，停药后多缓解。
神经系统受损
抗TNF治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变，如视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征等，应立即停药，与相关专科医师共同讨论给予治疗。
肝功能异常
抗TNF药物可致药物诱导肝损伤、自身免疫性肝炎等，出现下列情况需考虑停药：(1)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞8倍参考值上限(ULN)；(2)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞5ULN，持续2周；(3)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3ULN，且总胆红素＞2ULN或国际标准化比值＞5；(4)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多(＞5%)。
血液系统异常
1.1%～5.7%的患者可出现白细胞减少，0.5%～1.9%出现血小板减少，需请血液专科医师会诊评估停药指征。如出现全血细胞减少和再生障碍性贫血，应及时停药，请血液专科医师参与诊治。
特殊问题
妊娠期和哺乳期用药
建议在妊娠22～24周时停药。哺乳期使用IFX对婴儿无影响。
有恶性肿瘤病史的患者
有恶性肿瘤病史(不包括淋巴增殖性疾病)的患者，若病程超过5年且无复发迹象，经与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、复发风险后，方可考虑推荐使用抗TNF药物，且治疗期间和治疗后需严格监控随访。
抗肿瘤坏死因子治疗中的手术问题
正在使用IFX的患者，如需行择期肠道切除或其他手术治疗，建议在每8周一次的维持治疗期间，选择IFX输注之后4～6周进行手术。术后4周在无并发症发生的情况下，可继续IFX治疗。
疫苗接种
近3个月内接受过活疫苗接种者禁用抗TNF药物，使用抗TNF药物期间禁忌接种活疫苗。
[本资料由朱明恕主任医师根据《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识()》编写]
（本共识刊登于《协和医学杂志》年第4～5期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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