肠内营养与肠屏障功能

黎介寿

医院　

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解放军普通外科研究所

　　细菌感染是治疗学中尚未解决的问题，其涉及面极广。20世纪70年代，认为细菌感染主要是由于体外环境中的细菌所致。当时发现，在严重感染患者的后期将出现多器官衰竭（MOF）的现象极其严重，且器官衰竭呈序贯性发生。之后又发现，严重感染的患者不单有器官衰竭，且神经、血液和代谢等系统也均有发生衰竭的可能。80年代将MOF改称为多系统器官功能衰竭（MSOF）。当时，免疫学亦得到发展，认识到严重感染患者后期发生的多系统器官衰竭现象，是由于机体对任何侵入身体的损害发生系列反应所致，称为全身性炎症反应综合征（SIRS）。同期还发现，肠道内细菌和内毒素等能通过肠黏膜进入淋巴系统或肠道的门静脉系统进入全身各部位，谓之肠道细菌移位，是细菌侵入机体的另一途径，名为肠源性感染，为重要的感染源之一。

　　从此，人们对人体的感染来源有了进一步的认识，对肠的功能和作用也有了更深入的了解，不再简单地认为肠道在应激时是一休闲器官。Wilmore认为，“肠是外科应激的中心器官”。Macfie更认为，“胃肠道是多器官功能障碍综合征（MODS）的发动机”。直至年，Klingensmith等进一步称“肠是重症MODS的发动机”。20世纪末即发现，肠道内的细菌不单有致病的一面，还与代谢和各器官的功能有直接或间接的关系，并对肠道细菌的生态（微生物区系）进行了研究。认为“菌群有益于人体”，“细菌与人共生”，更有研究者将肠道菌群比喻为“器官中的器官”。因此，在20世纪末、21世纪初，对“肠微生态”与“肠道细菌移位”进行了广泛性的研究，重新认识了肠道细菌和肠道的功能。

　　肠道内有大量的细菌，有谓成年人体重的1～2kg为细菌，亦有谓肠道的细菌含量数为，10倍于人体的细胞数，更有谓人体细菌的基因数达3.3百万，约为人体基因数的倍。既然肠道中有如此多的细菌，在人体功能正常时，却不出现有细菌进入人体内所产生的症状，是由于肠腔至肠壁组织间有一个功能极强的“屏障”。肠屏障是由一组实质性因素组成的功能，具有选择性调控肠腔内外物质流向的作用。当屏障失功时，肠腔内物质将失控地逸出至肠腔外组织中，引起系列病理生理改变，如前所叙述的细菌移位、系统性炎性反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）等。肠屏障功能极其复杂，自20世纪末提出后，经多方面、多学科的研究，尚不能完全阐明整个机制。在动物实验中，经过大量的基础研究，从免疫学、细胞学和组织学等各方面证实了一些机制的存在，但在人体却尚未得到实质性的证明。

　　从动物实验证实，肠屏障功能可粗略分为黏膜屏障、免疫屏障和生物屏障。黏膜屏障亦称为机械屏障，是由黏膜细胞体、黏膜细胞间隙的紧密连接蛋白和淋巴细胞、以及黏膜细胞分泌的激素和酶组成；免疫屏障为肠腔内分泌型免疫球蛋白（sIgA），肠黏膜层和黏膜下层的淋巴细胞、肠壁淋巴板、肠系膜淋巴结以及肝、脾等所组成；生物屏障包括胃液、胃酸、胆液、胰液、胃肠道黏液，肠道益生菌以及肠蠕动等。除此之外，尚有各种生物酶和细胞因子等。在动物实验中，经电镜扫描可直接观察到细菌通过细胞间隙或直接穿透黏膜细胞进入至黏膜层外。然而，在人体的活体组织中，却很难得到细菌移位的标本。Cornely等在1例粒细胞减少脓毒症患者的肠炎溃疡标本中，证实有细菌移位至黏膜下血管中。仅此1幅照片即刊登在柳叶刀（Lancet）杂志上，可见，在人体上获得证据之难。这就是为什么在20世纪80年代发现的问题，至今尚未能得到完整的了解与确切地应用于临床。总的来讲，肠屏障功能与肠黏膜功能、免疫功能、肠腔菌群、肠腔内营养有关外，还与机体的基因、生存环境和生活习惯有关，见图1。

图1　肠屏障与其他因素的相关性

　　重症急性胰腺炎（SAP）患者的胰腺坏死被认为是血管栓塞与胰酶自身相食的结果，而并发的感染则认为来自于肠道。因此，在治疗共识或指南中，普遍不赞成早期应用抗生素预防感染，而建议早期进食，清除肠道。我们曾对35例SAP患者进行结肠镜检查、肠黏膜活检和血培养，发现其中25例肠黏膜有病损的患者中，7例血液培养阳性，且为多种细菌，并在其后的随访中16例出现胰腺和胰周感染。而另10例结肠无病损者血培养阴性，胰周亦无感染。初步提示结肠病损、血培养与胰周感染有明确的相关性，但未能确实证明"细菌移位"的发生。

　　由于不能获得直接的证据，人们设法寻求间接的证据来说明“肠屏障”的受损有细菌移位的可能。检测周围血中细菌或内毒素是最初应用的方法，但阳性只能证明血中有内毒素或细菌，却不能说明是源自肠道细菌。Starz1为证明肠移植后有肠细菌移位，对50例肠移植后患者在同一时间采取周围血、肝血和粪便标本进行培养，若各部位培养获得同一种细菌时认为是肠细菌移位，结果50例患者中有22例证实有肠细菌移位。这还只能是间接证明，不能阐明肠屏障失功的具体机制。其后，有双糖实验或其他测定肠黏膜渗透性的方法，依然只能说明肠黏膜屏障受损，渗透性有改变，仍不能证明有细菌移位。其后，又采用血、尿中瓜氨酸与肠结合脂肪蛋白（I-FABD）的测定，也只能说明肠黏膜细胞有破坏，不能说明有细菌移位。这些都只能证实有肠黏膜细胞的损害，肠屏障有障碍，有细菌移位的可能，但不能直接证实有细菌移位，即使同时有菌血症，也仍不能肯定细菌来自肠道。

　　正由于肠功能十分复杂，涉及的机制范围广，自年提出“肠衰竭”一词以来，至年有25位作者对“肠衰竭”作出了定义，但均按肠道营养吸收的情况而定，未涉及到营养吸收以外的功能部分。自20世纪80年代提出多器官功能障碍综合征（MODS）以后，不少作者对各个器官的功能作出评分。然而，由于肠道功能复杂，涉及机制多，难似心、肝、肺、肾等器官可按功能测定其损害的程度评分，或仅按专业要求，如症状、营养吸收功能而定。年，国际感染学会提出脓毒症的定义和标准，建议采用器官功能损害评分系统（SOFA）也无肠损害的评估。年Marshall和年Malbrain都曾提出胃肠功能复杂，难以提出一个适合胃肠功能障碍的评分。由此可见，肠屏障功能的机制尚未获得完整的了解，只能根据临床症状作出判断，难有很明确的指标和检测方法。只有等临床症状明显后，方能明确有肠屏障功能障碍和细菌移位的存在。此时，机体的病理生理已出现紊乱，处理治疗已晚，难以显效。

　　正由于缺乏有效地预测或及时的诊断方法，在临床处理中只得着重于预防，想方设法来预防肠屏障功能损害，阻止肠道细菌和内毒素移位。无疑，防止肠屏障功能障碍的首要点是：①防止肠黏膜缺血和缺氧；②防止肠菌群紊乱，控制抑酸药的使用，合理应用抗生素；③防止免疫功能紊乱，慎用免疫抑制剂；④应用益生菌和益生元；⑤早期肠内营养（EEN）的应用等。防止缺血、缺氧产生等的机制易于理解，而EEN的应用，理论何在？涉及的面较广。年，Alexander等即提出，在重症患者早期给予EN可改善结局，减少并发症的发生率。年，Klingensmith等认为，当前除EN外，在ICU尚无针对肠道治疗应用的方法。早于年Mette等即提出，重危症患者能进行EN支持便有救了。

　　20世纪90年代以后，美国、欧洲肠外肠内营养学会指南、美国肠外营养指南、重症患者治疗指南、极度严重感染患者指南、重症急性胰腺炎治疗指南、烧伤治疗指南、加速康复外科程序（ERAS）等无一不提出宜应用EEN。为何？是由于近半世纪以来对“肠屏障功能”与“肠微生态”得到广泛的研究和重视，是为了防止肠屏障失功的产生。

　　许多学者普遍认为，EEN有①促进肠蠕动；②对肠黏膜细胞有直接营养作用；③刺激生长因子的产生；④调控肠道菌群（微生态）；⑤激活肠碱性磷酸酶（IAP）的产生。年，IAP被发现具有特殊功能，除能调剂肠黏膜的渗透功能外，还能改善饥饿引起的肠屏障失功和肠微生态。肠道供给IAP可能是一种维护重症患者肠屏障功能的新方向，惜现尚无供给临床应用的药品。但已有研究从回肠造口患者的回肠液中测得，证实患者在进食后IAP的量有明显增加。当前，动物实验的结果说明IAP对肠屏障的作用，见图2。

图2　肠碱性磷酸酶对肠屏障的作用

　　人们常理解早期小量EN是为了保证患者能早期获得营养补充。然而，从现有的研究结果证明，EEN的目的是保护肠黏膜功能，调整肠腔内环境，维护肠黏膜屏障。因此，Lallès等认为，EEN的作用可分为非营养作用和营养作用两部分。即非营养作用包含有作用于胃肠道的组织结构，肠道微生态，刺激生长因子、酶和激素等的产生，以及免疫和代谢作用；营养作用是提供营养物质，蛋白质、维生素和矿物质等。

　　文献中建议，在手术后的重症患者给予EEN时，常提及起滋养作用是患者营养需要量的1/4～1/3。我们从动物实验证明，在给予需要量的20%时，即可达到维持肠黏膜细胞间的紧密连接蛋白、肠IAP的产生以及防止细菌移位。

　　肠屏障是一种重要的生理功能，至今对其了解不够完整，需要多学科深入地研究。早期的EN之所以能起到部分的维护作用，是因为肠黏膜的生长、修复等功能需要直接与食糜接触才能产生。而PN的不足之处正是它旷置了肠道。

　　肠屏障是由一组实质性因素组成的功能，具有选择性调控肠腔内外物质流向的作用。当屏障失功时，肠腔内物质将失控地逸出至肠腔外组织中，引发一系列生理改变，如肠腔细菌和内毒素移位、SIRS、MODS等。由于肠障碍功能极其复杂，涉及面广，虽在体外或动物实验中从各个方面证实了这一屏障功能的存在，但在人体内尚无系统、完整的研究结果。EN有滋养肠黏膜、维护肠屏障功能的作用，是当前有关共识、指南中提出应激患者宜早期给予EN的依据。

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