王旭东教授解析胃肠神经内分泌肿瘤外科治

胃肠道是神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NENs）发生的主要部位，在胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠均可发生，以胃、回肠、直肠和阑尾最为常见。外科手术是胃肠神经内分泌肿瘤（gastrointestinalneuroendo-crineneoplasms，GI-NENs）的主要治疗方法，为进一步提高对GI-NENs的认识、规范其治疗流程、改善病人预后，本文尝试按照肿瘤部位进行分类，对胃肠神经内分泌肿瘤外科治疗方法做出选择和讨论。

1胃神经内分泌肿瘤（gastricneuroendocrineneoplasms，g-NENs）g-NENs按照临床特点、组织学、是否伴随高胃泌素血症和合并胃部疾病的不同分为3型。

1.11型g-NENs1型g-NENs是由（自身免疫性）萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起高胃泌素血症，再由高胃泌素血症引起的嗜铬细胞样细胞瘤（ECL-omas）。直径≤1cm的1型g-NENs病人中，98%的病人呈良性疾病表现，预后良好。目前认为，所有的NENs都是具有恶性潜能的肿瘤，应该长期随访，1型g-NENs应每6～12个月行内镜检查。目前尚无证据表明内镜下切除优于内镜监测。对于直径1cm的g-NENs需要行超声内镜（endoscop-icultrasound，EUS）检查来评估肿瘤浸润深度和有无区域淋巴结转移。直径1cm以上的肿瘤，仅仅行内镜监测已不足够，需要经内镜行切除手术，如内镜下套扎或内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）。肿瘤浸润深度超过黏膜下层、EMR术后切缘阳性、多发肿瘤、存在远处转移、淋巴结转移或者低分化（G3）的病人，应当行根治性手术联合淋巴结清扫。

1.22型g-NENs2型g-NENs是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症（Zollinger-Ellisonsyndrome）引起，绝大部分病人合并多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）。

手术主要是处理相关联的疾病，即切除胃泌素瘤。虽然内镜检查和手术治疗的原则与1型g-NENs相同，但是应该认识到2型g-NENs具有更高的恶性行为。

1.33型g-NENs3型g-NENs较少见，不伴随胃部病变，该型恶性程度较高，生物学行为类似胃腺癌，2/3的病人发现时就已经有淋巴结转移，治疗原则同胃癌，即行部分或全胃切除术并做细致的淋巴结清扫。25%~50%的病人合并肝转移，如果手术可达到R0切除，可行原发灶和肝转移灶同期切除。对于合并多个无法切除的肝转移灶或其他远处转移病人，不建议行胃原发灶切除手术。不管能否切除的3型g-NENs病人均需要定期行内镜、CT/MRI、奥曲肽核素显像即生长抑素受体扫描（somatosta-tin-receptorscintigraphy，SRS）或68镓标记生长抑素类似物PET（68Ga-PET）检查随访。

2十二指肠神经内分泌肿瘤（duodenalneuroendocrineneoplasms，d-NENs）

d-NENs一般是比较小的无功能性肿瘤，它们可能有区域淋巴结转移，但是转移至肝脏者罕见。常见的功能性肿瘤是位于十二指肠的胃泌素瘤，在进一步治疗前，需要首先行EUS、CT、SRS或68Ga-PET检查评估病变数目、大小、局部浸润深度等。

对于直径1cm以下的浅表的肿瘤可以通过内镜下套扎或EMR切除。壶腹周围肿瘤、肿瘤直径1cm、侵及固有肌层或已有区域淋巴结转移者需要行外科手术切除。往往需要术中内镜、术中超声（intraoperativeultrasound，IOUS）或十二指肠切开触诊来定位肿瘤。小的孤立的肿瘤可以局部切除，而大的多发性肿瘤可能需要行十二指肠切除术或胰十二指肠切除术。肿瘤直径＞3cm，往往恶性程度更高，通常需要行胰十二指肠切除术才能根治。

经内镜或手术切除肿瘤后6～12个月，需要行内镜、CT、SRS或68Ga-PET检查，以后每年检查1次，如发现异常需要进一步行EUS检查。

3小肠NENs

不管有无区域淋巴结转移的小肠NENs均应首先考虑手术治疗，通过肠切除联合肠系膜淋巴结清扫、肠系膜血管根部淋巴结清扫以获得R0切除。由于NENs可以是多发，因此术中应仔细探查以防胃肠道其他部位同时的多发病灶。小肠NENs的恶性程度较高，瘤体小亦容易发生局部淋巴结转移，所以手术切除范围宜广泛，但要避免过多肠管切除后出现术后营养不良或短肠综合征。末段回肠的切除常常引起胆汁酸和维生素B12的吸收降低，因此产生的胆汁性腹泻会困扰相当大一部分病人，这也应该与类癌综合征的腹泻症状相鉴别。

如有可能应尽量避免行不处理肿瘤的短路手术，因为二次手术将更加困难，而且未处理的肠道NENs将继续生长、分泌5-HT，刺激周围结缔组织增生，引起小肠肠系膜增厚，肠管粘连成角，可引起肠梗阻、肠套叠等。当导致肠系膜血管弹性纤维增生、血管硬化、肠系膜血管闭塞时，可引起腹痛、小肠缺血甚至坏死。

为确保R0切除，术后1～2个月应行血清嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）、尿5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindole-aceticacid，5-HIAA）以及CT、SRS或68Ga-PET检查。小肠NENs术后需要终生每6～12个月检查随访。复发病人，如果病人体力状况允许，可考虑再次手术。

肿瘤已有播散如肝脏转移者，不应轻易放弃手术治疗的机会，有时可以通过原发灶切除、淋巴结清扫和远处转移灶的处理获得R0治疗。即使仅处理原发灶和区域淋巴结，仍可以在预防出现肠梗阻、肠系膜血管受侵犯等方面获益。一些研究表明，切除原发灶和清扫区域淋巴结将使总体存活期延长4～5年，最长延长8～10年。但是，因为所有这些都是回顾性研究，病例对照之间还可能存在偏倚，即一般情况良好、肿瘤直径小的病人接受了手术，而一般情况差、并发疾病多、肿瘤负荷大的病人未行手术，所以应审慎地应用这些结论。

所有姑息性手术病人术后须进一步药物治疗，并终生每6～12个月行血液学和影像学检查随访。因为小肠NENs产生5-HT超过肝、肺灭活能力，或NENs细胞转移到肝脏，使肝脏灭活能力减低，所以需要在围手术期使用奥曲肽以防止因麻醉、手术等侵入性手段引起的潜在致命性的激素大量分泌，即防止出现类癌危象。

4阑尾NENs

阑尾NENs在黏膜及黏膜下层生长，刺激浆膜下神经末梢，或因阑尾腔受肿块生长堵塞、排空障碍，发生类似阑尾炎的症状，所以阑尾NENs经常在以阑尾炎行阑尾切除术后的病理检查中意外发现，可分为小管状类癌和杯状细胞类癌两种。值得注意的是术中常将阑尾肿瘤误认为是粪石而漏诊，术中对阑尾的仔细检查，及时正确的诊断有助于减少二次手术。

4.1小管状类癌80%的小管状类癌直径1cm、Ki67阳性指数2%、位于阑尾尖端而没有侵犯阑尾系膜或转移至区域淋巴结。这类病人，行阑尾及系膜切除即可，但仍然建议在术后1～6个月行血清CgA、尿5-HIAA检查随访。

如果肿瘤直径2cm、位于阑尾根部、切缘情况不清或已侵犯阑尾系膜3mm、有淋巴结转移，这类病人应该行右半结肠切除术。因回盲部切除不能清除阑尾引流区域的淋巴结，应当弃用。同小肠NENs病人随访原则一样，需终生随访。

直径1～2cm的小管状类癌的手术方式选择依然存在争议，目前建议对于肿瘤位于阑尾根部、侵犯阑尾系膜3mm、血管受侵或Ki67阳性指数2%的病人行右半结肠切除术。年轻人，尤其是肿瘤直径接近2cm者，可考虑扩大手术范围，施行右半结肠切除术，同样需要终生随访。

4.2杯状细胞类癌虽然大多数杯状细胞类癌直径2cm、没有浸润至浆膜层、没有区域淋巴结转移，但是由于其较高的恶性潜能（Ki67阳性指数20%），大多数中心主张行包括肠系膜上血管根部淋巴结清扫的右半结肠切除术。只有当直径1cm同时合并低的Ki67阳性指数时，才可以行单纯阑尾切除术。

因为杯状细胞类癌常转移至卵巢，有研究建议不分年龄和肿瘤大小，在所有这种疾病的女性病人身上行预防性双侧输卵管卵巢切除手术。在我们看来，如果原发灶得到正确的处理，那么绝大部分病人不会复发或转移至卵巢，那么预防性双侧附件切除就成了一个残忍的过度治疗行为。对于已经转移到卵巢和腹膜的病人，可以考虑行双侧附件切除、右半结肠切除、部分腹膜切除并加上辅助腹腔化疗。虽然根治性切除很少实现，但是减瘤手术通过降低肿瘤负荷，增加辅助化疗获益的可能，因此可能延长存活期。

5结直肠NENs

5.1结肠神经内分泌瘤（ColonicNET，G1+G2）大多数G1、G2级别的结肠NET位于盲肠和升结肠，建议按照腺癌根治的原则行右半结肠切除术。少数G1、G2级别的肿瘤位于其余结肠，应当行相应的右半、左半或乙状结肠切除术。考虑到穿孔或切缘不足的高风险性，即使肿瘤直径2cm，ENETS仍不推荐行内镜下切除。

如果手术可达到R0切除，可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除。原发灶在右半结肠的同期处理，原发灶位于左半结肠或乙状结肠的病人先行结肠手术，二期行肝脏手术。对于已有转移的病人行姑息性结肠手术可以预防结肠梗阻。

5.2结肠神经内分泌癌（ColonicNEC，G3）大多数

ColonicNEC发现时已有远处转移，除非可以实现根治切除否则不考虑手术。因为将推迟化疗的开始时间，所以不建议做只切除结肠而不处理转移病灶的手术。然而，如果大肠梗阻迫在眉睫，则需要首先处理结肠的病变。

5.3直肠NENs（RectalNET/NEC，G1+G2+G3）直肠NENs手术方式的选择取决于肿瘤的大小、浸润深度（T）、区域淋巴结（N）、有无远处转移（M）和肿瘤恶性程度分级（G）。直肠内镜超声、MRI检查可了解NENs浸润肠壁深度和周围是否有淋巴结肿大，对术前判断病期和选择术式具有参考意义。

没有固有肌层侵犯的直径2cm以下的G1肿瘤或1cm以下的G2肿瘤，可以行内镜下套扎或黏膜下层切除术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）。直径1～2cm的G2肿瘤或1cm以下的G3肿瘤，没有肌层侵犯或淋巴结转移，可以通过ESD或经肛内镜显微手术（TEM）切除。直径2cm以上的G2肿瘤、1cm以上的G3肿瘤，肿瘤侵及肌层或合并区域淋巴结转移者，需要行全直肠系膜切除的直肠前切除术或腹会阴联合切除术。已有远处转移病例的手术治疗对于存活期无明显改善，但姑息性手术可用来避免或缓解肠道梗阻。

直径1cm以下的G1、G2肿瘤术后随访直肠镜有时可以发现局部复发。直径1cm以上的肿瘤在第1年应每3～6个月随访1次，以后每年1次持续至少10年，随访检查的项目包括肠镜、直肠超声、血清CgA、CT或MRI检查。怀疑转移不能排除者，应行SRS或68Ga-PET检查。

6多发NENs及合并腺癌

GI-NENs可以单发或多发，也可以并发其他部位肿瘤。注意NENs有多发灶和与其他肿瘤同时存在的特点，尤其好与胃肠道肿瘤并存，术前充分评估和检查，术中要反复探查，以防胃肠道其他部位同时的多发病灶。同时发生NENs和腺癌的病人，其外科治疗和随访原则按照腺癌治疗原则执行。在腺癌在主导地位的情况下，可以考虑新辅助和辅助化疗。

综上所述，手术是目前GI-NENs的一线治疗方案，只有手术可以达到完全切除治愈肿瘤的目的，即使不能够完全切除肿瘤，也可以达到减轻肿瘤负荷，有利于辅助治疗，延长病人生存。同时，手术还可以降低肿瘤分泌的各种激素量，减轻相应的临床症状，改善生活质量。术者应根据肿瘤部位、大小、浸润情况、有无淋巴结转移和远处转移等特征选择合适的术式。

（文章来源中国实用外科，作者伍晓汀）

王旭东：医院胃肠外科主任，主任医师，教授，硕士研究生导师

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