Blood如何治疗肠道肝脏移植物抗宿主

美国McDonald教授近期在BLOOD杂志上发表文章，通过2份病例介绍了肝脏急性GVHD的临床表现、诊断、各种症状产生的原因、初始治疗流程、初始治疗失败后的治疗。

病例11病情介绍

移植后29天患者出现发热、心动过速、低血压、腹泻、腹痛、恶心和呕吐。内镜和粘膜活检显示为典型的GVHD表现，给予强的松2mg/kg/d治疗，血培养显示革兰氏阴性菌阳性，血清总胆红素在6天时最高达3.4mg/dL，肝脏组织学显示胆汁瘀积、小胆管正常，第52天胆红素降至正常。

2讨论

预防性使用熊去氧胆酸能大大减少移植后黄疸发生频度，改变GVHD的临床表现。

肝脏GVHD包括三个部分：

GVHD早期发生的黄疸与细胞因子（IL-6,TNF-a）对肝细胞胆红素转运子的作用有关，小胆管正常；

随着胆红素、碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高，出现小胆管损害，通常发生在具有胃肠道GVHD的患者；

急性肝炎，伴有谷丙转氨酶明显升高，通常发生在移植后天，最常见于异基因移植受体只接受了小剂量免疫抑制治疗或是行供者淋巴细胞输注后。

GVHD时胆红素血症的水平受间接胆红素水平和肾功影响，肝脏活检对诊断IL-6引起的胆汁瘀积没有帮助，但对其它原因引起的肝损伤则有鉴别意义，如肝窦阻塞综合征（SOS）或病毒性肝炎或DILI。

对于具有皮肤和肠道GVHD患者，如果出现了瘀胆性肝损，同时没有病毒感染风险或者是DILI的风险，此时可临床诊断GVHD，只有极少数病例在缺乏皮肤和肠道GVHD时单独出现肝脏GVHD，此时需鉴别DILI、慢性感染性胆管炎和胆管阻塞。孤立肝脏GVHD在移植后长期生存者中更多见，偶可产生肝硬化。

持续黄疸是GVHD独立的死亡预后因素，有证据显示某些免疫抑制方案（如脉冲式环磷酰胺）治疗肝脏GVHD缓解率更高，但缺乏对照研究。同GVHD引起的肠道溃疡一样，小胆管上皮再生缺陷是导致疾病发生发展的主要机制。

3总结

严重GVHD引起黄疸的机制与慢性感染性胆管炎、细胞因子影响肝细胞直接胆红素转运子引起黄疸的作用机制相似。

病例21病情介绍

患者接受减低强度预处理及无关供者移植后第57天出现厌食、恶心，腹泻量＞mL/d，一半以上的皮肤出现了皮疹。实验室检查显示总胆红素1.8mg/dL，谷丙转氨酶U/L，白蛋白2.1g/dL，内镜显示弥漫性胃、十二指肠和直肠乙状结肠粘膜水肿，所有区域都存在陷窝细胞凋亡，粪便标本和粘膜活检标本离心培养未发现感染。

2讨论

总的治疗原则是按需治疗，与按照疾病严重程度进行GVHD分期/分级相比，疾病活动度曲线下面积（AUCGVHD）能更好的反应非复发性死亡率。血标志物可能会成为精准预测的指标，根据标志物选取治疗能否获得更佳疗效仍需要进一步研究。McDonald教授认为根据某些指标明确区分容易治疗和难于治疗的患者是完全可能的（图1），处于二者之间的患者需要更精细的治疗划分。

图1根据GVHD相关死亡率划分的三类需要不同初始治疗的患者

针对低危GVHD开展了2项临床试验，试验一是二丙酸倍氯米松8mg/d联合10天1mg/kg/d强的松，对照组为单独强的松，即便是对照组完全缓解率也超过50%。另一试验是强的松0.5mg/kg/d治疗42天，对照组强的松1mg/kg/d，二组成功率、3/4级GVHD、生存相似。存在糖皮质激素禁忌症时可考虑其它治疗（静脉用钙依赖性磷酸酶抑制剂、西罗莫司或局部糖皮质激素）联合更小量激素。

对于高危GVHD，McDonald教授采取强的松起始剂量2mg/kg/d（存在呕吐和吸收异常时给予等量静脉甲泼尼龙），治疗时要仔细评估症状是否进展、治疗是否失败。没有证据显示强的松联合其它免疫抑制剂作为初始治疗更加有效，治疗通常需要28天，如果患者有厌食、黄疸、卧床不起和较高的死亡风险则需要更长时间的强的松治疗。

图1所示高危GVHD患者不同于普危GVHD，因为累及器官数量和症状的严重程度不同。初始28天强的松治疗未获完全缓解者中高危患者和普危患者分别为73%和52%，这说明很多所谓的普危GVHD患者也存在治疗失败风险。而高危GVHD风险患者则是任何方法都难以治愈的。McDonald教授倾向于根据肠道和肝脏损伤情况将患者进行分层治疗。

虽然禁食可以减少腹泻，但由于粘膜不能接受肠腔内营养成分、不能接收上皮生长因子刺激以及缺乏肠道合生元对肠道菌群的支持作用，所以最终会延迟肠道粘膜恢复；摄入食物刺激上皮再生需要消耗能量，静脉营养可以降低负氮平衡；当腹泻量不足mL/d时鸦片具有轻度治疗作用，但可导致假性梗阻，这和抗胆碱能药的作用相似。

一旦获得完全缓解，强的松继续治疗时间仍不清楚，强的松减量过程应使下丘脑-垂体-肾上腺轴得以恢复，同时也有继续阻止免疫损害的作用。但是持续强的松治疗，即便很低剂量也会导致某些风险，McDonald教授认为如果患者对初始治疗有反应，如食欲改善、腹泻量减少、胆红素下降，则应快速减量至替代剂量，减量期间如果出现GVHD反弹，可再进行相应治疗。

对极高危GVHD患者，McDonald教授认为没有任何明确的、经过证实的初始治疗，大部分患者即便接受治疗病情仍会进展或需要持续的治疗才能控制症状，以致最终死于感染或是多器官功能衰竭。目前没有证据支持如下治疗：强的松联合T细胞治疗，抗细胞因子治疗、动脉内糖皮质激素、ECP、锂盐和二次移植。

McDonald教授推荐极高危GVHD患者初始治疗为强的松2mg/kg/d联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG），但他同时也承认治疗结果很差。对消化道粘膜已是光秃秃的和明显黄疸的患者来说，没有有效的治疗方法。

McDonald教授认为在减量或停止免疫抑制治疗时出现GVHD症状复燃并不意味着治疗失败或耐药，特别是初始强的松治疗剂量较低时。反复GVHD症状复燃，每次都需要更高剂量免疫抑制治疗，将导致AUCGVHD增大，某些患者每次复燃症状并不强烈，最终可以获得耐受。

白血病复发时，通常应停止免疫治疗，并行供者淋巴细胞输注以获得移植物抗白血病作用。在供者淋巴细胞输注后发生的严重GVHD能导致快速进展的粘膜和肝细胞坏死、黄疸和多器官衰竭，此时缺乏有效的治疗，不论是严重GVHD还是白血病复发都可导致死亡。

3总结

该份病例描述了高危肠道GVHD，其治疗应当给予强的松2mg/kg/d，在第5-15天要密切监视是否存在治疗失败的指征。

4初始治疗失败

强的松治疗后该患者出现血容积下降，胆红素升至3.1mg/dL，白蛋白进一步降低，MRI显示弥漫性肠道粘膜水肿，累及空肠、回肠和右半结肠。究竟什么时候可以认为初始治疗失败呢？有试验显示强的松2mg/kg/d治疗5天无效可宣布治疗失败，早期治疗失败死亡率达49%，而有些试验则认为决定治疗反应需要28天。

McDonald教授对自己中心的例患者进行了分析，鉴定了初始治疗14天内4个指标可以用于预测死亡率：年龄、起始剂量强的松是否能控制症状、黄疸和胃肠道出血。如果存在上述情况仍单独使用强的松继续治疗，疗效极差。

对二线治疗反应最佳的患者是初始治疗时强的松剂量较低的患者，这些患者通常对较高剂量强的松治疗有效。目前有四种治疗广泛用于强的松耐药的GVHD，但都未获得超过30%～50%的持续缓解率，或超过20%的生存，这四种治疗包括：抗T细胞治疗、T细胞免抑制剂、抗细胞因子生物制剂、其它治疗如脉冲式环磷酰胺、二次移植等。

强的松2mg/kg/d治疗5天后失败，随机接受强的松5mg/kg/d±ATG治疗，完全缓解率相似。任何二线治疗都要面临强的松快速减量的问题，因为大量强的松会导致肌肉丢失、骨密度下降，这些都可导致死亡，而不仅仅是感染问题。

初始强的松治疗未能控制症状，并出现黄疸和出血，这是GVHD相关死亡的预兆，在治疗后的几天至几周内即可识别。更困难的是如果患者治疗已达28天，但仍需要1~2mg/kg/d的强的松才能控制症状，这将导致AUCGVHD增加和更高死亡风险。

编辑：张跃奇

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