嘌呤八日谈七硫嘌呤类药物治疗炎症性

嘌呤类药物用于炎症性肠病治疗的历史和治疗IBD的临床证据

作者丨医院消化内科中山大学炎症性肠病中心江紫莹郅敏

封面图片丨浙江大医院消化内科陈焰教授

来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）

前情提要：

嘌呤八日谈（一）：皇冠上的钻石

嘌呤八日谈（二）：低剂量硫唑嘌呤是否安全有效

嘌呤八日谈（三）:巯嘌呤对炎症性肠病患者生育的影响

嘌呤八日谈（四）：ECCO指南中关于硫唑嘌呤使用的建议

嘌呤八日谈（五）：AZA国内应用现状分析

嘌呤八日谈（六）：披着羊皮的狼

Thiopurinesandinflammatoryboweldisease:Currentevidenceandahistoricalperspective

JordanEAxelrad,AbhikRoy,GarrettLawlor,BurtonKorelitz,SimonLichtiger

摘要：

硫嘌呤类药物在临床中可应用于炎症性肠病的治疗。硫嘌呤类药物治疗克罗恩病的临床价值已经被包括前瞻性试验、双盲试验、安慰剂对照试验等多种方式的研究验证。多数研究证据均支持硫嘌呤类药物在诱导克罗恩病缓解、维持缓解、预防术后复发和预防结直肠癌方面具有临床价值。此外，硫嘌呤类药物联合抗肿瘤坏死因子药物使用可减少抗肿瘤坏死因子抗体的产生。但是临床上，对这类药物的使用仍有所保留。原因是这些研究设计存在的不足，比如样本量过少、研究对象仅限儿童等，导致结论难以推广。另外，硫嘌呤类药物增加感染和肿瘤的风险也限制了其在临床上的使用。本篇综述通过搜索-年间发表在MEDLINE上关于硫嘌呤类药物在炎症性肠病中应用的文章，完成了这份系统性分析，总结和评论了在疾病各个阶段使用硫嘌呤类药物的临床经验及其变化，提出硫嘌呤类药物治疗IBD具有一定的临床价值，未来硫嘌呤类药物在IBD中的应用价值将会进一步被发掘。

一、硫嘌呤类药物诱导CD缓解

在硫嘌呤类药物诱导克罗恩病缓解的相关研究中较为著名的是刊登的SONIC试验。在这项试验中，患者被随机分配至以下三个试验组：使用5mg/kg英夫利西英夫利西单抗组，使用2.5mg/kg/d硫唑嘌呤组和联合使用英夫利西英夫利西单抗和硫唑嘌呤组。该研究结果表明在诱导CD缓解方面，硫唑嘌呤并不比英夫利西英夫利西单抗有优势，但是两种药物联合使用可获得更佳的临床疗效。多项研究结果也证明了这点。

二、硫嘌呤类药物维持CD缓解

从上世纪70年代开始，已有许多对照试验分析巯嘌呤和硫唑嘌呤维持CD缓解的疗效。较早的研究使用安慰剂对照，近期研究则是使用了阳性对照。总体来说，硫唑嘌呤维持CD缓解明显比安慰剂有效，硫唑嘌呤相比于布地奈德或许对维持CD的缓解更有效。但是，硫嘌呤类药物尚未严格地与有效维持CD缓解的药物，比如英夫利西英夫利西单抗，进行研究对照，相关的研究仍是必要的。

三、硫嘌呤类药物预防CD术后复发

大部分CD患者在其一生中会经历至少1次手术治疗，硫嘌呤类药物可用于克罗恩病术后以预防复发。在年欧洲炎症性肠病组织年会上公布了迄今最大的巯嘌呤用于CD术后预防复发的安慰剂对照双盲研究数据结果。这项试验共纳入了位患者，进行了36个月的随访。结果表明，巯嘌呤治疗组的患者术后复发低于安慰剂治疗组，且随着随访时间到达周，两者间复发的差异进一步凸显。但是，硫嘌呤类药物与美沙拉嗪对照预防CD术后复发的效应尚不明确。根据患者术后复发的危险因素，适当选择硫嘌呤类药物联合抗肿瘤坏死因子抗体预防术后复发是一个明智的抉择。

四、硫嘌呤类药物诱导UC缓解

目前关于硫嘌呤类药物诱导UC缓解的对照试验质量并不高。以往这方面的研究表明硫嘌呤类药物并不比柳氮磺胺吡啶、激素诱导UC缓解有效。总体来说，硫嘌呤类药物单药诱导UC缓解的证据尚不足，但是硫嘌呤类药物联合其他药物，尤其是硫唑嘌呤联合抗肿瘤坏死因子药物诱导UC缓解或许会成为新的治疗方式，但仍有待更多的研究进行论证。

五、硫嘌呤类药物维持UC缓解

总的来说，缺乏高质量的临床试验来评价硫嘌呤类药物维持UC缓解的临床价值。现有的证据不支持硫嘌呤类药物单药使用、或与标准剂量的5-ASA联合使用，比单用标准剂量5-ASA维持UC缓解有效。硫嘌呤类药物或许适用于不可耐受5-ASA治疗和需要反复激素诱导UC缓解的患者。

六、硫嘌呤类药物预防结直肠癌

在IBD患者中，由于长期的炎症刺激肠道，肠道癌变的风险明显增加。多数研究表明硫嘌呤类药物可预防IBD患者中结直肠的恶变，但是各研究间存在较大的异质性，结论也不尽一致。硫嘌呤类药物在减少IBD患者结直肠恶变的几率方面或许有一些作用，但具体是通过减少粘膜炎症的间接作用还是通过硫嘌呤类药物直接作用来预防癌变，目前机制尚不清楚，有待进一步研究。

七、硫嘌呤类药物不良反应、感染风险和患癌风险

尽管目前硫嘌呤类药物治疗IBD有一定的疗效，然而硫嘌呤类药物的使用也会带来毒副作用，比如肝损害、骨髓抑制、胰腺炎等，这些不良反应常常发生在使用硫嘌呤类药物的前3个月。此外，患者感染和患癌的风险也会增加，但根据过去50多年的临床应用经验，此类药物的规范使用是相对安全的。使用硫嘌呤类药物的患者病毒、真菌等微生物感染的风险明显增加，及时识别感染及治疗感染是必要的。尽管目前已有明确的证据表明硫嘌呤类药物的使用与癌变相关，但是一些回顾性和前瞻性队列研究显示在长期使用硫嘌呤类药物治疗的患者中，硫嘌呤类药物的使用并没有增加患者患癌症的风险。

八、硫嘌呤类药物代谢和血药浓度的监测

硫唑嘌呤是6-MP的前体，硫唑嘌呤通过在肝脏代谢成为6-MP而产生治疗作用。巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）是代谢6-MP的主要生物酶，6-MP的代谢产物是6-TGN。通过测定TPMT基因型及血液中6-TGN浓度可用于调整硫嘌呤类药物的治疗剂量以减少毒副作用，达到最佳疗效。

九、硫嘌呤类药物与抗肿瘤坏死因子药物的联合使用

硫嘌呤类药物联合抗肿瘤坏死因子药物治疗IBD可减少抗肿瘤坏死因子抗体的产生，这在SONIC试验和溃疡性结肠炎SUCCESS中均有叙述。但是在两者的联合应用中，硫嘌呤类药物初始应用的时机尚有待进一步研究。

Abstract

Theuseofthiopurinesininflammatoryboweldisease(IBD)hasbeenexaminedinnumerousprospective,controlledtrials,withamajoritydemonstratingaclinicalbenefit.WeconductedthisreviewtodescribethehistoricalandcurrentevidenceintheuseofthiopurinesinIBD.AsystematicsearchwasperformedonMEDLINEbetweenandtoidentifystudiesonthiopurinesinIBD.ThemostrobustevidenceforthiopurinesinIBDincludesinductionofemissionin







































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